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もともとは[[wikipedia:ja:ショウジョウバエ|ショウジョウバエ]]で同定された遺伝子（dNumb）で、変異体は外感覚器前駆細胞（Sensory Organ Precursor、SOP）の[[細胞系譜]]選択異常を示す<ref name=ref1><pubmed> 2752427 </pubmed></ref> | もともとは[[wikipedia:ja:ショウジョウバエ|ショウジョウバエ]]で同定された遺伝子（dNumb）で、変異体は外感覚器前駆細胞（Sensory Organ Precursor、SOP）の[[細胞系譜]]選択異常を示す<ref name=ref1><pubmed> 2752427 </pubmed></ref> 。ショウジョウバエのNumbタンパク質は前駆細胞の分裂時に非対称に分配され、[[ノッチ]]（Notch）タンパク質と相互作用してノッチシグナル伝達を抑制することで、娘細胞の運命決定の非対称性を作り出しているとされる。哺乳類ではNumb（mNumb）とNumb-like（Numbl）の２つの遺伝子が同定されている。また、mNumbでは、[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|オルタナティブスプライシング]]によって活性の異なるタンパク質アイソフォームが作られる<ref><pubmed> 10551880 </pubmed></ref><ref><pubmed> 10468633 </pubmed></ref>ため、その機能は多様である。 | ||
== 構造== | == 構造== | ||
dNumb、mNumb、Numbl、さらには他の脊椎動物で報告されているNumbといった各タンパク質に共通するモチーフとして、アミノ末端側にリン酸化チロシン結合ドメイン（[[wikipedia:phosphotyrosine-binding_domain|phosphotyrosine-binding domain]] , PTB | dNumb、mNumb、Numbl、さらには他の脊椎動物で報告されているNumbといった各タンパク質に共通するモチーフとして、アミノ末端側にリン酸化チロシン結合ドメイン（[[wikipedia:phosphotyrosine-binding_domain|phosphotyrosine-binding domain]] , PTB domain）がある<ref><pubmed> 19944684 </pubmed></ref>。また、カルボキシ末端側にはEps15ホモロジー領域（DPFとNPF）がある。またmNumbにはPTBドメインとDPFの間にプロリンに富む配列（proline-rich region, PRR）があり、PRR中にSrc homology-3 binding site様の配列を含んでいる。mNumbについてはPTBドメインとPRRにオルタナティブスプライシングがあり、全部で４種類（p72、p71、p66、p65）のタンパク質ができる。P71は全長であるp72のPTBドメインの一部を欠いており、P66はPRRの対部分、p65は両方を欠損している。NumblはPRRを持たないが、特徴的なグルタミンに富む配列を持つ。 | ||
== 生化学的な活性とその調節== | == 生化学的な活性とその調節== | ||
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Numbはその構造から各種のタンパク質と相互作用して働くアダプターのような機能をしていると予想され、相互作用する相手によって様々な活性を持つと考えられている。 | Numbはその構造から各種のタンパク質と相互作用して働くアダプターのような機能をしていると予想され、相互作用する相手によって様々な活性を持つと考えられている。 | ||
（１）Notchシグナルの抑制 | （１）Notchシグナルの抑制 | ||
Numbの機能としてよく知られているのは、ノッチシグナルの抑制である。ノッチが活性化されて細胞内領域（Notch intracellular domain, NICD）が切り出され、核内に移行して転写制御に関わるのだが([[ノッチ]]の項参照)、NumbはNICDに結合するとともに、HECT-domain [[wikipedia:ubiquitin_ligase|E3 ubiquitin ligase]]であるItch（ショウジョウバエのSuppressor of Deltex）に結合することで、NICDの[[wikipedia:ja:ユビキチン|ポリユビキチン化]]とそれに続く分解を促進している<ref><pubmed> 17115028 </pubmed></ref>。また、Numbは後述するように[[wikipedia:ja:エンドサイトーシス|エンドサイトーシス]]に関連した機能をもっており、エンドサイトーシスによって細胞膜上のノッチタンパク質の量を調節している可能性も指摘されている。 | |||
（２）エンドサイトーシスによる細胞間、細胞—基質接着の制御 | （２）エンドサイトーシスによる細胞間、細胞—基質接着の制御 | ||
dNumbやNumblも含め、Numbタンパク質はカルボキシ末端のDPFとNPFモチーフを持っており、これを介して[[wikipedia:ja:クラスリン|Clathrin]]アダプタータンパク質である[[wikipedia:adaptin|α-adaptin]]やEpsin 15 homology domainファミリータンパク質と結合し、エンドサイトーシスの制御に関わっている。NumbはRab11陽性の[[wikipedia:ja:エンドソーム|エンドソーム]]に分布し、[[wikipedia:ja:カドヘリン|カドヘリン]]／[[wikipedia:catenin|カテニン]]複合体（cadherin/catenin complex）の継続的な取り込みとリサイクルによる接着結合（[[wikipedia:adherens_junction|adherens junction]]、[[アドヘレンスジャンクション]]の項を参照）の維持に働いている。また、移動中の細胞のリーディングエッジではβ-[[wikipedia:integrin|integrin]]（[[wikipedia:ja:細胞外マトリックス|細胞外基質]]の受容体）に結合し、clathrinを含む構造（おそらくはエンドソーム）への取り込みに関わっていると思われる。atypical [[wikipedia:protein_kinase_C|protein kinase C]]（aPKC）によるリン酸化によってNumbタンパク質とβ-integrinの結合が外れることから、aPKCがNumbの偏った細胞内局在とそれに続く方向性を持つ細胞移動を制御していると考えられる。 | dNumbやNumblも含め、Numbタンパク質はカルボキシ末端のDPFとNPFモチーフを持っており、これを介して[[wikipedia:ja:クラスリン|Clathrin]]アダプタータンパク質である[[wikipedia:adaptin|α-adaptin]]やEpsin 15 homology domainファミリータンパク質と結合し、エンドサイトーシスの制御に関わっている。NumbはRab11陽性の[[wikipedia:ja:エンドソーム|エンドソーム]]に分布し、[[wikipedia:ja:カドヘリン|カドヘリン]]／[[wikipedia:catenin|カテニン]]複合体（cadherin/catenin complex）の継続的な取り込みとリサイクルによる接着結合（[[wikipedia:adherens_junction|adherens junction]]、[[アドヘレンスジャンクション]]の項を参照）の維持に働いている。また、移動中の細胞のリーディングエッジではβ-[[wikipedia:integrin|integrin]]（[[wikipedia:ja:細胞外マトリックス|細胞外基質]]の受容体）に結合し、clathrinを含む構造（おそらくはエンドソーム）への取り込みに関わっていると思われる。atypical [[wikipedia:protein_kinase_C|protein kinase C]]（aPKC）によるリン酸化によってNumbタンパク質とβ-integrinの結合が外れることから、aPKCがNumbの偏った細胞内局在とそれに続く方向性を持つ細胞移動を制御していると考えられる。 | ||