「カリウムチャネル」の版間の差分

英：Potassium Channel、英略語：K⁺ channel<br>  

カリウムチャネルの結晶化とその構造解析が進んでいる。1998年の原核生物由来の2TM型カリウムチャネルKcsAのX線構造解析に始まり（図1,2） <ref><pubmed>9525859</pubmed></ref>、Ca依存的/活性化カリウムチャネル（MthK, hBK）、電位依存性カリウムチャネル（KvAP）、Kirチャネル（KirBac、Kir2、Kir3）、K2Pチャネル（TRAAK、TWIK-1）と原核生物に留まらず近年では真核生物のカリウムチャネルの構造も相次いで報告されている。共通の性質として（図2）、①TM1とTM2（あるいはS5とS6）とよばれる2つの膜貫通領域から水性のポアが形成される、②P領域がポアヘリックスとイオン選択フィルターを形成し、シグネチャ配列がイオン選択性フィルターの一部を形成し、それは細胞膜の中心から外側にかけて存在する、③イオン選択フィルターの細胞内側に中心腔（central cavity）とよばれる水性の空間が存在する、④ポアヘリックスが4対称軸の中心に向いており、C末側が中心腔に到達していること、などがあげられる &lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9525859&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。これらの水性ポアドメインの構造に関わる共通点から、カリウムチャネルの選択イオン透過機能に関わる立体構造はほぼ等価であるといえる。  

イオンチャネルの電気生理学的な解析によって、単一チャネル電流を定量的に記録することが可能である。この方法によって単一のイオンチャネルを透過するイオンの速度を見積もることが出来る。この実験から、カリウムチャネルではK⁺イオンがNa⁺イオンよりも1000倍ほど透過性が高いことが知られている（一価陽イオンの選択性序列は K⁺&gt;Rb⁺&gt;Cs⁺&gt;Na⁺&gt;Li⁺。これはEisenman IV型であり、イオン選択フィルターがやや弱い静電場をもつことを示唆する）。しかも、開いた小孔を電気化学的な差に従って、イオンの水溶液中の拡散速度に匹敵する程の、1秒間に数百万個のイオンが通過することが分かっている（単一イオンチャネルコンダクタンスが数百pSに達すものもある）。つまりカリウムチャネルは極めて高いイオン選択性と非常に早いイオン透過速度という一見相容れない特性を両立する。特定のイオンを透過させる機構としては大きさによる分子フィルター機構がまず考えられる。しかしながら、イオン半径では、Na⁺（イオン半径r=0.95 Å）はK⁺（r=1.33 Å）はよりも小さく、なぜK⁺を透過してNa⁺を透過させないのか説明がつかない。カリウムチャネルのこのカリウム選択的透過機構はこのチャネルがもつ小孔の最も狭い領域、イオン選択フィルターの構造に関係がある。イオンは水分子と相互作用（水和）することで水に溶けている。イオンチャネルの細いフィルター内に入る際に、イオンは水分子との相互作用をフィルターを形成するアミノ酸の酸素原子を含むカルボニル基との相互作用に置き換える（図3）。小孔の大きさがK⁺イオンに適切であり、K⁺イオンは4つサブユニットのカルボニル基から均等に作用を受け、安定な8水和様構造をとり安定する（図3） &lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11689935&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11689936&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。一方、Na⁺イオンはイオン半径が小さくK⁺イオンのようには相互作用が出来ず、K⁺イオンに比べ不安定に存在する。このような違いがK⁺イオンの選択的な透過に寄与していると考えられている。この機構の説は最適合close-fit説とよばれる。<br>カリウムチャネルの選択フィルターは12 Åほどの長さがあり結晶構造では4つのK⁺イオン結合部位が認められる（図3）。しかし近接した結合部位にK⁺イオンが同時に結合するとイオン間で電気的な反発がおこり不安定であると考えられる。そのため4つの部位を細胞外側から1-4サイトとすると、K⁺イオンとチャネルの結合には[1,3]サイトに結合した状態と[2,4]サイトに結合した状態があると考えられる（図3c）。また、フィルター内に複数のイオンが同時に入ることによってイオン間に静電気的反発力が発生し、玉突き状態になることが早いイオン透過に寄与していると考えられている &lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11689935&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br>イオンは膜を透過しようとするとボルンエネルギーというエネルギー障壁を超える必要がある。小孔はそのボルンエネルギーを低くする役目がある。もし小孔が均一な内径の形状であるとすると、ボルンエネルギーは均一に低下し、ボルンエネルギーの極大値は膜の中央部分にくる。結晶構造で存在が知られたイオンチャネルの内腔は大量の水分子で満たされている（図2）。またポアヘリックスがそのC末端側を中心腔の内部に向けていることで、αヘリックスの双極子モーメントが空洞内に陽イオンが留まりやすい環境を作り出す。こういった中心腔の存在により、本来ボルンエネルギーの高いはずの膜中央部でイオンは水和して安定に存在できる。一方で、イオン透過経路を形成するチャネル壁は疎水性の残基で裏打ちされている。これにより水和したイオンはイオン壁と強い相互作用をすることなく、言い換えればポテンシャルの谷間に落ち込んで出られなくなることなく、細胞質からイオン選択フィルターまでの早いイオン流を確保している。生理的な実験とこれまでに述べたようなイオン透過経路の構造から、膜にかけられた外部電位によるポア内電場のおよそ80%は選択フィルターで生じていると推測される（図2）。<br>カリウムチャネルの結晶構造解析に成功し、イオンチャネルの本質的特徴の一つである選択的イオン透過機構の謎を解明したロデリックマッキノンは2003年ノーベル化学賞を受賞している。  

電位依存性カリウム（Kv）チャネルは静止膜電位付近ではポアが閉じているが、脱分極によって活性化（開口確率が上昇）し小孔が開口するカリウムチャネルである（図4）。Kvチャネルファミリーのαサブユニットの遺伝子はKv1-12の12クラス、さらにサブファミリーも存在し40種類ほど単離されている。先に述べたように、6TM型の1次構造をとり、N末端から5番目、6番目の膜貫通領域（S5, S6）がポアドメインの形成に関与し、1番目から4番目の膜貫通領域（S1-S4）が電位センサーとして機能する構造を形成する。結晶構造が報告され、電位センサードメインが隣接するサブユニット由来のポアドメインと近接しているという特徴的なドメイン配置が明らかにされている（図1）。<br>Kvチャネルは、活性化の電位依存性や不活性化の有無、薬物感受性などから様々なタイプに細分類される。脱分極刺激による活性化後直ぐに不活性化され、一過的な電流を流す早期不活性化カリウムチャネル（A型Kチャネル）と不活性化が殆どおこらず活性化が持続する遅延整流性カリウムチャネルに分けることができる。また活性化のスピードから「早い成分」、「遅い成分」と、あるいは活性化の閾値から「低閾値（low-voltage-activated, LVA）型」、「高閾値（high-voltage-activated, HVA）型」と分類されることもある。<br>Kvチャネルの活性化の機構としては、膜電位変化に応じて電位センサードメインの構造変化が起こることが想定されている。この電位センサードメインの構造変化が、チャネルの開閉時に測定されるゲート電流と呼ばれる小さな電流を担っていると考えられている。電位センサードメインが脂質二重膜を横切る膜電位の変化をどのように感知し、そして小孔の開閉を制御する仕組みが精力的に研究されているが、その分子機構は明らかではない。近年は電位センサードメインの結晶構造が報告され、その構造変化とその結果起こる小孔の開口のメカニズムに関して議論が続いている。<br>Kvチャネルの不活性化の機構としては、活性化された後急速におこる不活性化機構としては、活性化後早い不活性化を担うN型の不活性化と、N型と比べて遅い不活性化機構であるC型の不活性化機構という異なる機構が報告されている。N型の不活性化機構にはKvチャネルのN末端のアミノ酸が関与している。また、βサブユニットがN型の不活性化機構に大きく影響を与えることも知られている &lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;8799886&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。チャネルのN型不活性化に関わる領域は、以前はボール状の構造をとりS4-S5のリンカー部分に結合し細胞のポア領域を塞ぐような機構（ball-and-chain機構）が提唱されていたが、最近の解析からはもう少し細い線状の構造がポア内に侵入してポアを塞ぐと考えられるようになってきた。一方、C型の不活性化機構にはP領域とS6（あるいはM2）の一部が関与していると見られる。この領域はポアの細胞外の入り口付近にあたり、この部分の構造変化が基盤であると考えられている。  

内向き整流性カリウム（Kir）チャネルは、遅延整流性カリウムチャネルの外向き整流性と明らかに異なる電位依存性を示し、カリウムの平衡電位EKよりも過分極した膜電位でコンダクタンスが増加し内向きカリウム電流を流すカリウムチャネルである（図4）&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20086079&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。遅延整流性カリウムチャネルの外向き整流特性はチャネルの電位依存的な活性化によるものだが、Kirチャネルの外向き整流特性は細胞内のポリアミンやマグネシウムイオンによる外向き電流のブロックによっておこる。Kirチャネルファミリーのサブユニットの遺伝子がKir1-7サブファミリー、15種類ほど単離されている。Kirチャネルサブユニットによって内向き整流特性の強さは大きく異なる。整流性が強く古典的な内向き整流性カリウム電流を担うKir2サブファミリーの他に、整流性が中程度、もしくは殆どなくカリウム輸送などに関わるKir1、Kir4、Kir5、Kir7サブファミリー、細胞の心臓の迷走神経依存的な徐脈や抑制性のシナプス伝達などに関わるG蛋白質制御K（K_G）チャネルの分子実体であるKir3サブファミリーや、グルコース依存的な膵臓β細胞からのインスリン分泌に関わるATP感受性カリウム（K_ATP）チャネルのポア領域もKir6サブファミリーのKirチャネルに属する。<br>Kirチャネルのサブユニットは二回膜貫通領域と一つのP領域を有し、Kvカリウムチャネルの電位センサードメイン（S1-S4）に相当する部位はもっていない。代わりにN末端、C末端で形成される大きな細胞内領域が特徴である。Kirチャネルサブユニットはホモあるいはヘテロテトラマーを形成し機能する。  

神経系において、Kvチャネルは電位依存性ナトリウムチャネルと膜電位を介して機能的に共役し、活動電位の再分極、シナプス後細胞の興奮性の制御、振動性の興奮の制御、スパイク間隔の制御など重要な役割を果たしている。Kvチャネルの多様性が様々な生理機能のそれぞれに対応できるように、多種類の遅延整流性カリウムチャネルを形成している &lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20519310&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt; &lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;16791144&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br>神経細胞にはKv1, Kv2, Kv3, Kv4, Kv7, Kv11といったカリウムチャネルサブユニットの発現が認められている。各Kvチャネルクラスはサブファミリーをもち、それらのヘテロテトラマーとしてカリウムチャネルが構成されるので、その可能な組み合わせはサブユニットの数以上に膨大な数となる。  

Kir2が形成するKirチャネルは内向き整流性がとても強く古典的内向き整流カリウム（IRK）電流を担う。細胞の静止膜電位、興奮性の制御に関わる。ROMK（Kir1）、Kir4.1、Kir5.1チャネルは整流性が弱くもしくは殆ど無く、常時活性化型であり、イオンの輸送に関わっている。Kir4.1はアストログリア細胞に発現が多く、なかでも血管周囲やシナプス周囲に局在している &lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;11502569&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br>G蛋白質活性化カリウム（GIRK）チャネルは三量体G蛋白質のGβγサブユニットとの結合によって活性化されるカリウムチャネルである。このチャネルは心臓の徐脈に関与するイオンチャネルとしてよく知られている。中枢神経系においてはGABABRなどと機能的に共役し、抑制性シナプスにおいて観察される遅延性の抑制性シナプス後電流（slow inhibitory postsynaptic current, sIPSC）を担う。GIRKチャネルはKir3サブファミリーで構成されるKirチャネルであり、神経細胞においてはKir3.1とKir3.2とで構成されるGIRKチャネルが主要な構成要素であると考えられている。しかし生化学的にはKir3.3や心臓型のKir3.4サブユニットの発現も認められる。<br>ATP感受性K（K_ATP）はチャネルのポアを形成するイオンチャネルもKirチャネルファミリーに属する（Kir6サブファミリー）。Kir6.2にATPが結合することでチャネルが閉口する。ABC蛋白ファミリーに属し、スルホニルウレア剤の標的として知られるスルホニルウレア受容体（sulfonylurea receptor, SUR）はK_ATPチャネルに必須のβサブユニットであり、Kir6とSURは4:4のヘテロオクタマーを形成し機能する。<br>K_ATPチャネルの細胞内ATPによる閉口は、グルコース依存的な膵臓β細胞からのインスリン分泌の分子機構として役割が最もよく知られている。加えて、視床下部などで認められるいくつかの神経細胞で観察される、膜の電気的な興奮性のグルコース感受性の機構の一つとして知られている。グルコース濃度上昇によって、細胞へのグルコース取り込み増し、細胞内ATP産生増によるK_ATPチャネル阻害がおこり、結果として膜の脱分極、細胞興奮性の亢進がおこる。他にも心筋細胞、平滑筋細胞などにも発現しており、やはり細胞の代謝レベルと膜の興奮性の共役を担っている。  

心臓病、筋肉病、脳疾患、腎疾患、代謝性疾患など様々な疾患で、イオンチャネルをコードする遺伝子の異常を原因とするものが知られるようになってきた。いわゆる、チャネル病（Channelopathy）という概念が定着してきている。代表的なものとして、先天性QT延長症候群（Long QT syndrome, LQTs）を引き起こす電位依存的カリウムチャネルのαサブユニットKv7.1(KCNQ1)の遺伝子異常が多数見つかっている（タイプ1, LQT1）。また、このチャネルのβサブユニットであるminK（KCNE1）の異常がLQT5の患者から見つかっている。LQT2の場合は、Kv11.1(HERG)遺伝子から異常が見つかっている。これらの遺伝子異常により、心筋の遅延整流性カリウム電流の遅い成分（''I''_Ks）や早い成分（''I''_Kr）を担うカリウムチャネルは機能欠損（loss-of-function）になり、心筋細胞を再分極させる外向き電流が減少することが、活動電位の延長やQT時間の延長の原因である。また、不整脈（QT 延長）に両側性感音性難聴を伴うJervell &amp; Lange-Nielson症候群 (JLN) の機能欠損変異もKv7.1(KCNQ1) 、minK（KCNE1）で見つかっている。不整脈、突発性の筋脱力、形態異常など全身性の症状を呈するAndersen-Tawil症候群（LQT7）の患者からはKir2.1の機能欠損変異が見つかっている。逆に、KCNQ1、hERG、Kir2.1の遺伝子の機能獲得（gain-of-function）変異がQT短縮症候群（Short QT syndrome, SQTs） 患者から見つかっている。<br>脳疾患では、神経性のM電流を欠損するKCNQ2/KCNQ3の機能欠損変異が家族性良性新生児痙攣（Benign familial neonatal epilepsy, BFNE）の原因となることが報告されている &lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9430594&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;,&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9872318&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;, &lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9425900&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;, &lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;9425895&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。また、Kv1.1の機能欠損変異が発作性運動失調症（episodic ataxia, EA）を引き起こすこと知られている&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;7842011&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。さらに、KCNQ4やKir4.1の変異が難聴に繋がることも分かっている。（KCNQ4遺伝子は常染色体優性遺伝形式を取るDFNA2の原因遺伝子として報告された）<br>腎疾患、代謝性疾患で代表的なものは、腎尿細管上皮細胞頂上膜に局在するKir1.1（ROMK1）の異常が代謝性アルカローシスや低K⁺血症を伴うBartter症候群（II型）を引き起こすことが分かっている。さらにKir6.2、SUR1の変異による膵臓β細胞KATPチャネルの機能獲得変異によって新生児糖尿病（permenent neonatal diabetes）で、逆に機能欠損変異で新生児持続性高インスリン性低血糖症（Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy, PHHI）などで見つかっている。<br>チャネル病の遺伝性を解析してみると、表現型が常染色体優性遺伝で遺伝されることが多い。カリウムチャネルはα、βサブユニットの複合体であるため、異常なサブユニットが一つでも入ることで複合体の機能が欠失するドミナントネガティブ効果でイオンチャネル機能が阻害されることがあります。一方、ハプロ不全（haplo-insufficiency）で発病する場合も多く報告されている。しかもその場合、機能欠損変異のみならず機能獲得変異によるチャネル病も報告されている。このことはイオンチャネルの機能が欠損していても過剰になっていても生体にとっては不適で、言い換えると適切な発現レベルや活性の範囲が存在することを示している。<br>遺伝子異常を原因としないものとしては、様々なストレス下でおこるイオンチャネルのリモデリングが心臓不整脈などの疾患の原因となることが知られている。  

カリウムチャネルは様々な生理的役割を果たしており、カリウムチャネルに作用する毒物や薬物は生体にとって深刻な作用を与えうる。これら毒素や薬物はチャネル研究を行なう上で重要なツールとなっている。また、カリウムチャネルは薬物治療の標的となり、いくつかの阻害薬および活性化薬が臨床の現場で使用されている。<br>実験室レベルで用いられるKvチャネルの阻害薬としてtetraethylammonium（TEA）、4-aminopyridine（4-AP）ヘビ毒のdendrotoxin、サソリ毒のagitoxin、蜘蛛毒のhanatoxinなどがある。イオンチャネルごとに異なる薬物選択性が知られており、イオン電流成分の分離や分子種の推定に薬理学的解析が行われている。阻害の機序としては、TEA、4-AP、dendrotoxin、agitoxinなどは小孔、もしくは小孔の近傍に結合し、イオン透過機能を阻害する。一方、hanatoxinなどは電位センサー部位に結合し、電位依存性を変える。<br>amiodaroneやnifekalantは心筋細胞の''I''_Kr電流を阻害し活動電位持続時間を延長し、相対的不応期を延長することから抗不整脈薬（第三群）として臨床使用されている。<br>近年、Kvチャネル電流を増加させる薬物も報告されており、それらは不活性化機構や脱感作機構に影響を及ぼしていると報告されている。<br>KCaチャネルのBKチャネルはサソリ毒のcharybdotoxin、iberiotoxin、そして比較的低濃度のTEA（&lt;1 mM）によって阻害される。またSKチャネルはハチ毒apaminによって強力に阻害される。この薬物感受性の違いはCa活性化Kチャネルの分子種の特定に利用される。また、1-EBIOなどKCaチャネル（IK, SKチャネル）の開口薬が存在し、これらはCa²⁺感受性を高めることが報告されているが詳細なメカニズムは不明である。<br>K_ATPチャネルの阻害薬と活性化薬が薬物治療に用いられている。スルホニルウレア剤（tolbutamide、glibenclamideなど）は膵臓β細胞のK_ATPチャネルを阻害し細胞を脱分極させ、インスリン分泌を促す作用があり糖尿病の治療に用いられる。スルホニルウレア（sulfonylurea, SU）剤の受容サイトがあることから、K_ATPチャネルのβサブユニットはスルホニルウレア受容体（sulfonylurea receptor, SUR）と呼ばれる。また、diazoxideやpinacidilなどカリウムチャネル開口薬（K channel opener, KCO）とはK_ATPチャネルの開口薬である。これらは血管の緊張を緩和し、血管拡張剤として用いられている。KCOもK_ATPチャネルのβサブユニットSURに作用する。<br>吸引性麻酔薬であるhalothaneがK2Pチャネルを活性化することが知られており、この作用は局所麻酔薬の分子作用機序として考えられている。&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;10321245&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;。<br>臨床で用いられているものを含む多くの化合物の作用を詳細に調べると、主作用とは別にカリウムチャネルに対する作用を併せ持つ薬物が非常に多くあることが分かってきた。例えば抗ヒスタミン薬のterfenadineはカリウムチャネルを阻害する副作用を持ち、その為に致死的な不整脈を誘発する危険性が有り、臨床で使われなくなった。他には中枢神経系作動薬（haloperidolなどの抗精神病薬やfluoxetineなどの抗うつ薬など）にも副作用としてカリウムチャネルに対する作用が認められる。例えば''I''_K電流の阻害が知られており、hERGチャネルの阻害が報告されている。またKirチャネルに対する作用なども報告されているが、治療効果への関与は未解明である。  

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