「摂食制御の神経回路」の版間の差分

== 歴史 ==

　[[wikipedia:ja:ネコ|ネコ]]を用いた破壊実験から、[[視床下部]][[視床下部#.E8.85.B9.E5.86.85.E5.81.B4.E6.A0.B8|腹内側核]]に[[満腹中枢]]があり、[[視床下部#.E5.A4.96.E5.81.B4.E9.87.8E|外側野]]に[[空腹中枢]]があると考えられてきた。しかし、過去の[[破壊実験]]の多くは近傍の[[神経線維]]の破壊を伴うため、単純には解釈できない。例えば、外側野の破壊時には[[内側前脳束]]も損傷するが、内側前脳束には摂食行動や報酬行動に重要な[[ドーパミン神経]]線維が豊富に存在する。腹内側核を破壊すると、[[視床下部#.E5.BC.93.E7.8A.B6.E6.A0.B8|弓状核]]からの腹内側核や[[視床下部#.E5.AE.A4.E5.82.8D.E6.A0.B8|室傍核]]への投射線維も破壊されるため、観察される摂食行動変化の原因が腹内側核と弓状核のどちらにあるかを決めることができない。しかし、[[Cre-loxPシステム]]を利用した遺伝子改変[[マウス]]の開発により、特定の神経細胞集団での遺伝子発現変化が摂食行動や体重制御に与える影響を検討することが可能となり、この10年で摂食制御の神経ネットワークについての理解が大きく進展した。  

== 摂食制御に関わる神経核  ==

=== 大脳 ===

==== 島皮質 ====

 

==== 眼窩前頭皮質 ====

==== 側坐核 ====

=== 視床下部 ===

==== 弓状核 ====

　弓状核は摂食行動制御の中心に位置すると考えられている。弓状核への主な入力は室傍核、[[内側視索前野]]、[[背内側核]]、外側野、[[前乳頭核]]、[[分界条床核]]、[[扁桃体内側核]]、[[中隔核]]であり、出力は室傍核、内側視索前野、背内側核に多い。弓状核には、摂食行動を促進するニューロペプチドY (Neuropeptide Y: NPY）および[[アグーチ関連ペプチド]]（Agrouti-related peptide: AgRP）を産生する神経細胞と、摂食行動を抑制する[[Αメラノサイト刺激ホルモン]]（α-melanocyte stimulating hormone: α-MSH）を産生する細胞が存在する。NPY産生神経細胞とAgRP産生神経細胞はほぼ同一の細胞集団であることからNPY/AgRP神経細胞と記載されることもある。α-MSH は、[[プロオピオメラノコルチン]]（proopiomelanocortin: POMC）神経細胞が産生する前駆体タンパク質POMCが酵素によってプロセスされて生成される。POMC神経は[[コカイン・アンフェタミン調節転写産物]]（cocaine- and amphetamine-regulated transcript: CART）も産生することからPOMC/CART神経と記載されることもある。NPY、AgRP、α-MSHに加えて、摂食行動抑制作用を示す[[ガラニン様ペプチド]]（galanin-like peptide: GALP）は視床下部では弓状核のみに発現している。また、弓状核は[[レプチン受容体]]や[[グレリン受容体]]が最も強く発現している部位である。レプチン受容体シグナルが活性化すると[[STAT|Stat]]3が[[リン酸化]]されることからリン酸化Stat3はレプチンによる活性化の指標となっており、レプチン投与後弓状核でのリン酸化Stat3陽性細胞数が著増する。  

==== NPY/AgRP神経 ====

[[Image:Med Hypo Network.png|thumb|right|400px|<b>図２．NPY/AgRP神経とPOMC神経を中心とした視床下部内の神経回路</b><br />A1: アデノシンA1受容体<br />α2: アドレナリンα2受容体<br />CRH1R: CRH1型受容体<br />GHSR: グレリン受容体<br />IR: インスリン受容体<br />KATP: ATP感受体<br />LepR: レプチン受容体<br />OX1R: オレキシン1型受容体<br />OX2R: オレキシン2型受容体<br />5HT1A: セロトニン1A受容体<br />5HT2B: セロトニン2B受容体<br />5HT2C: セロトニン2C受容体<br />V1A: V1Aバゾプレシン1受容体<br />Y1R: NPY Y1受容体]]  

　弓状核のNPY/AgRP神経は摂食行動を促進する。[[wikipedia:ja:ジフテリア毒素|ジフテリア毒素]]受容体をNPY/AgRP神経細胞のみに発現させたマウスにジフテリア毒素を投与すると、NPY/AgRP神経が数日で脱落する。この脱落に伴って、マウスの摂食量や体重が低下する<ref><pubmed> 16158063 </pubmed></ref>。NPY/AgRP神経細胞はGABA作動性であり、POMC神経細胞に投射してPOMC神経細胞を抑制するほか、室傍核、孤束核、結合腕傍核へ抑制性の投射をしている。NPY/AgRP神経から室傍核への投射はAgRPによる[[メラノコルチン4型受容体]]への逆作動薬としての活性が重要でありNPY・AgRP神経から孤束核、結合腕傍核への[[GABA]]作動性投射により嘔気、嘔吐を抑制し、摂食行動を促進する。NPY/AgRP神経細胞はレプチン、グレリン、[[オレキシン]]、[[インスリン]]、[[セロトニン]]などの受容体を発現しており、レプチンにより抑制性に、グレリンにより興奮性に制御される。  

==== POMC神経 ====

　弓状核のPOMC神経はα-MSHを介して摂食行動を抑制する。αMSHによる摂食行動抑制の主な標的は室傍核のメラノコルチン4型受容体陽性神経細胞と考えられている<ref name="ref1"><pubmed> 16269339 </pubmed></ref>。POMC神経細胞の大部分は、NPY／AgRP神経細胞と異なりGABA作動性ではない。POMC神経細胞にはオレキシンの摂食、体重制御に重要な[[オレキシン2型受容体]]やレプチン、セロトニン、NPYの受容体も豊富に発現している<ref><pubmed> 19117547 </pubmed></ref>。また、[[ATP感受性カリウムチャネル]]の変異型サブユニットをPOMC神経細胞に発現させ、POMC神経細胞のグルコースの感知が正常に機能しないマウスは、全身的に[[wikipedia:ja:耐糖能|耐糖能]]が低下することから、POMC神経細胞が摂食行動だけでなく糖代謝制御にも重要な役割を果たしている<ref><pubmed> 17728716 </pubmed></ref>。NPY/AgRP, POMC神経共に、細胞内エネルギーが負の状態で活性化する[[AMPK]]を発現しており、これらの細胞のAMPKはレプチンやインスリン、グルコースによって活性が落ちる<ref name="ref2"><pubmed> 15058305 </pubmed></ref>。POMC神経細胞のAMPK機能を低下させたマウスは軽度の肥満を示すが、AgRP神経細胞のAMPK機能を低下させたマウスの体重や摂食量はほぼ正常である<ref><pubmed> 17671657 </pubmed></ref>。[[エストロゲン]]は摂食行動を抑制するが、エストロゲン受容体は弓状核に豊富に発現しており、エストロゲンによってPOMCの発現が増加する<ref><pubmed> 17195839 </pubmed></ref>。  

==== 腹内側核 ====

　現在では、腹内側核を満腹中枢とする考えは支持されていなものの、腹内側核の内側部はレプチン受容体が豊富に発現しており、摂食行動に重要な働きをしている。腹内側核は[[視床下部#.E8.A6.96.E4.BA.A4.E5.8F.89.E4.B8.8A.E6.A0.B8|視交叉上核]]、弓状核、室傍核、背内側核、外側野などと視床下部内に密な線維連絡を持ち、扁桃体、結合腕傍核からの投射を受ける。腹内側核から視床下部外への主な投射は、扁桃体、中隔核、分界条床核、[[中心灰白質]]に認められる。腹内側核内の一部の神経細胞に限局して発現する[[ステロイド産生因子1]]（steroidogenic factor-1: SF-1）遺伝子を利用した遺伝子改変マウスの研究から、腹内側核のSF1神経特異的にレプチン受容体を欠失させると摂食量の増大や肥満を生じることが報告されている<ref><pubmed> 16423694 </pubmed></ref>。[[内在性カンナビノイド]]系を活性化すると摂食行動促進、体重増加を引き起こすが、[[カンナビノイド受容体]]CB1は腹内側核に豊富に存在している。  

==== 背内側核 ====

==== 室傍核 ====

　室傍核の大細胞領域にはオキシトシン、バゾプレシンを産生し[[下垂体後葉]]へ投射する神経が存在し、小細胞性領域には[[CRH]]などの下垂体前葉に作用するホルモンを産生する神経が存在する。摂食制御に重要なのはこれら以外の神経であり、室傍核から視床下部、[[脳幹]]部や脊髄へ投射する。視床下部外の主な投射先は、[[背側縫線核]]、中心灰白質、[[迷走神経]][[背側運動核]]、[[青斑核]]、結合腕傍核、孤束核、[[最後野]]である。室傍核は、弓状核のNPY/AgRP神経およびPOMC神経の投射先として重要であり、α-MSHの受容体であるメラノコルチン4型受容体が豊富に発現している。弓状核のPOMC神経は室傍核に投射してα-MSH を分泌し、室傍核のメラノコルチン4型受容体に作用して摂食行動を抑制する。AgRPはメラノコルチン4型受容体の[[逆作動薬]]として作用し、摂食行動を促進する。室傍核でのメラノコルチン4型受容体発現を低下させると肥満する<ref name="ref1" />。NPYによる摂食行動促進には、[[Y1受容体]]と[[Y5受容体]]が重要であり、どちらも室傍核に発現している。また、室傍核には細胞内エネルギー状態のセンサーとしての役割を持つAMPKが存在し、メラノコルチン4型受容体シグナルによってAMPK活性が低下する<ref name="ref2" />。摂食抑制物質として報告された[[ネスファチン1]]も室傍核に発現している<ref><pubmed> 19883614 </pubmed></ref>。  

==== 外側野 ====

　解剖学的境界が不明瞭であることから、外側核ではなく外側野と呼ばれる。外側野は空腹中枢であるという単純な考え方は否定されているものの、外側野は摂食行動を促進するオレキシン、[[メラニン凝集ホルモン]]（melanin-concentrating hormone: MCH）および[[Polyglutamylated arginine-phenylalanineamide peptide]]（QRFP）を産生する。オレキシン、MCH、QRFPはそれぞれ外側野の異なる細胞によって産生される。オレキシンは摂食行動を促進する物質として報告されたが、その後の研究から覚醒を促進し睡眠覚醒制御に重要であることが明らかとなった。オレキシンによるラット、マウスの摂食行動促進が明期に限局することから、オレキシンによる摂食量増加は、覚醒行動促進に伴う効果としても説明ができる。MCHもオレキシンと同様に摂食行動を促進するが、オレキシン欠損マウスが肥満傾向を示すのに対してMCH欠損マウスは痩せ型であることから、体重調節の点でオレキシンとMCHの作用は逆である。QRFPは急性投与で摂食行動を促進する。オレキシン神経は弓状核、腹内側核、室傍核などの視床下部内への投射のほか、腹側被蓋野や縫線核などの[[モノアミン神経]]、[[交感神経系]]へ投射する<ref><pubmed> 17299454 </pubmed></ref>。  

=== 中脳 ===

==== 腹側被蓋野 ====

=== 橋 ===

==== 背側縫線核 ====

　背側縫線核は、摂食行動に関連する部位では眼窩前頭皮質、弓状核、腹内側核、外側野、腹側被蓋野に投射している。背側縫線核に代表される[[セロトニン神経]]も摂食や体重制御に関与しており、その主な作用は弓状核の[[セロトニン#5-HT2.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|セロトニン2B, 2C受容体]]を介した摂食行動の抑制である。[[非定形抗精神病薬]]である[[オランザピン]]や[[クエチアピン]]はセロトニン2B, 2C受容体阻害作用があるため、副作用として摂食量増加、肥満を生じる。背側縫線核にはレプチン受容体も豊富に発現しており、セロトニン神経のみでレプチン受容体の発現を無くすと、レプチン受容体欠損マウスと同様の著しい肥満を呈することから、レプチンによる摂食・体重制御の主な標的がセロトニン神経であるという報告もある。この場合、セロトニン神経は弓状核の[[セロトニン#5-HT1.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|セロトニン1A]], 2B受容体を介して摂食行動を抑制するという<ref><pubmed> 19737523 </pubmed></ref>。  

==== 結合腕傍核 ====

=== 延髄 ===

==== 孤束核 ====

　味覚は摂食行動に影響を与える。味覚の1次感覚ニューロンは[[顔面神経]]、[[舌咽神経]]および迷走神経を経て孤束核に終止する。孤束核の2次ニューロンは結合腕傍核で線維を変え[[内側毛帯]]を上行して視床後内側腹側核小細胞部を経て、[[大脳皮質]]（[[43野]]、[[前頭弁蓋部島皮質移行部]]など）へ投射する。ほかに[[前頭葉]]や扁桃体中心核へも投射がある。孤束核にはNPY/AgRP神経の抑制性投射があり、大縫線核や[[不確縫線核]]からのセロトニン作動性興奮性入力がある。セロトニン神経はセロトニン2C受容体を介して孤束核神経を興奮させ、次いで孤束核から結合腕傍核へのグルタミン酸作動性入力により摂食行動を抑制する。  

==== 最後野 ====

== 末梢からの摂食神経回路制御 ==

　[[wikipedia:ja:脂肪組織|脂肪組織]]から分泌される[[wikipedia:ja:アディポサイトカイン|アディポサイトカイン]]は摂食行動に影響をあたえる。特にレプチンは摂食行動抑制、体重減少を引き起こすことが知られており、レプチン機能低下により著しい肥満を生じる。摂食行動に関するレプチンの作用部位は弓状核、腹内側核、外側野、腹側被蓋野、背側縫線核などである<ref><pubmed> 17937601 </pubmed></ref>。グルコースやインスリンも摂食神経回路に直接作用しての摂食行動を抑制する。脳全体や視床下部のインスリン発現を低下させると、摂食量が増加する<ref><pubmed> 16460269 </pubmed></ref>。  

== 摂食行動制御の時間的多階層性 ==

 

== 摂食行動制御神経回路の種差 ==

　神経回路の研究は遺伝子改変マウスなどの[[wikipedia:ja:齧歯類|齧歯類]]での研究が大部分であるが、摂食という動物の生存に不可欠な行動を制御する回路は、進化上脳の形成とともに古く、NPY, AgRP, POMC, MCH、オレキシンなどの神経ペプチドは[[ゼブラフィッシュ]]の視床下部にも存在している。[[wikipedia:ja:鳥類|鳥類]]の視床下部には[[wikipedia:ja:漏斗核|漏斗核]]（哺乳類の弓状核に相当）、腹内側核、背内側核、外側野が区別され、漏斗核にはNPY, AgRP, POMCを産生する神経細胞が存在する。NPYやAgRPによる摂食行動促進やレプチン、インスリン、コレシストキニンによる摂食行動抑制はニワトリやゼブラフィッシュでも認められている。しかし、種による違いもあり、グレリンはニワトリの摂食行動を抑制する<ref><pubmed> 18248256　</pubmed></ref><ref><pubmed> 17575199　</pubmed></ref>。  

== 摂食行動研究の方法論的課題 ==

== 参考文献 ==

<br> (執筆者：船戸弘正 イラスト作成：柿崎美代 担当編集委員：岡本仁)