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<font size="+1">[http://profiles.umassmed.edu/profiles/ProfileDetails.aspx?Person=3324 渡辺 拓也]、[http://researchmap.jp/kennyfutai 二井 健介]</font><br> | <font size="+1">[http://profiles.umassmed.edu/profiles/ProfileDetails.aspx?Person=3324 渡辺 拓也]、[http://researchmap.jp/kennyfutai 二井 健介]</font><br> | ||
''マサチューセッツ州立大学 メディカルスクール''<br> | ''マサチューセッツ州立大学 メディカルスクール''<br> | ||
DOI:<selfdoi /> 原稿受付日:2013年6月4日 原稿完成日:2013年8月9日<br> | |||
担当編集委員:[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀](独立行政法人理化学研究所) | 担当編集委員:[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀](独立行政法人理化学研究所) | ||
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英語名:neuroligin | 英語名:neuroligin | ||
{{box|text= ニューロリギンは[[シナプス後部]](postsynapse)に存在する1回膜貫通型タンパク質であり、[[シナプス前末端]](presynapse,presynaptic terminal)に存在する[[ニューレキシン]](Neurexin: NRXN)の内因性リガンドであり、[[シナプス]]の成熟や機能を調整している<ref name=ref1><pubmed>18923512</pubmed></ref>。ニューロリギンのアイソフォームは、[[グルタミン酸]]作動性・[[GABA]]作動性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている。また、[[自閉症]]や[[統合失調症]]のリスク遺伝子として考えられており、[[遺伝子改変マウス]]は自閉症様行動を示す<ref name=ref1 | {{box|text= ニューロリギンは[[シナプス後部]](postsynapse)に存在する1回膜貫通型タンパク質であり、[[シナプス前末端]](presynapse,presynaptic terminal)に存在する[[ニューレキシン]](Neurexin: NRXN)の内因性リガンドであり、[[シナプス]]の成熟や機能を調整している<ref name=ref1><pubmed>18923512</pubmed></ref>。ニューロリギンのアイソフォームは、[[グルタミン酸]]作動性・[[GABA]]作動性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている。また、[[自閉症]]や[[統合失調症]]のリスク遺伝子として考えられており、[[遺伝子改変マウス]]は自閉症様行動を示す<ref name=ref1></ref> <ref name=ref2><pubmed>21808020</pubmed></ref> <ref><pubmed>23183221</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>19243448</pubmed></ref>。 | ||
}} | }} | ||
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==サブタイプ== | ==サブタイプ== | ||
[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]では5つのニューロリギン遺伝子がある([[ニューロリギン1|NLGN1]]、[[ニューロリギン2|NLGN2]]、[[ニューロリギン3|NLGN3]]、[[ニューロリギン4|NLGN4]]、[[ニューロリギン4Y|NLGN4Y]])<ref name=ref4 /> <ref name=ref5><pubmed>11368788</pubmed></ref> <ref><pubmed>18434543</pubmed></ref> <ref><pubmed>8576240</pubmed></ref>。また、[[ショウジョウバエ]](4遺伝子<ref><pubmed>20547130</pubmed></ref> <ref><pubmed>21228178</pubmed></ref>)や[[wikipedia:ja:アメフラシ|アメフラシ]](1遺伝子<ref><pubmed>21555073</pubmed></ref>)、[[wikipedia:ja:ミツバチ|ミツバチ]](5遺伝子<ref><pubmed>18974885</pubmed></ref> <ref><pubmed>20161754</pubmed></ref>、[[線虫]](1遺伝子<ref><pubmed>20083577</pubmed></ref>)などの[[wikipedia:ja:無脊椎動物|無脊椎動物]]においてもニューロリギン遺伝子の発現が認められている。 | [[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]では5つのニューロリギン遺伝子がある([[ニューロリギン1|NLGN1]]、[[ニューロリギン2|NLGN2]]、[[ニューロリギン3|NLGN3]]、[[ニューロリギン4|NLGN4]]、[[ニューロリギン4Y|NLGN4Y]])<ref name=ref4 /><ref name=ref5><pubmed>11368788</pubmed></ref><ref name=ref9><pubmed>18434543</pubmed></ref><ref><pubmed>8576240</pubmed></ref>。マウスでは4つのニューロリギン遺伝子があり(Nlgn1、Nlgn2、Nlgn3、Nlgn4*)、Nlgn1、2、3はヒトNLGN1、2、3とそれぞれ高い相同性を有しているが、Nlgn4*とヒトNLGN4との相同性は低い <ref name=ref9 /> 。また、[[ショウジョウバエ]](4遺伝子<ref><pubmed>20547130</pubmed></ref> <ref><pubmed>21228178</pubmed></ref>)や[[wikipedia:ja:アメフラシ|アメフラシ]](1遺伝子<ref><pubmed>21555073</pubmed></ref>)、[[wikipedia:ja:ミツバチ|ミツバチ]](5遺伝子<ref><pubmed>18974885</pubmed></ref> <ref><pubmed>20161754</pubmed></ref>、[[線虫]](1遺伝子<ref><pubmed>20083577</pubmed></ref>)などの[[wikipedia:ja:無脊椎動物|無脊椎動物]]においてもニューロリギン遺伝子の発現が認められている。 | ||
=== スプライシング変異体 === | === スプライシング変異体 === | ||
ニューロリギン1は[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|選択的スプライシング]]部位A(alternative splice site A:SSA)と選択的スプライシング部位B(SSB)の2つを、ニューロリギン2,ニューロリギン3とニューロリギン4はSSAのみを有しており[ニューロリギン3には2つのスプライシング部位(SSA1, SSA2)が存在]、合計12種類のスプライス変異体(ニューロリギン1:4、ニューロリギン2:2、ニューロリギン3:4、ニューロリギン4:2)が存在する<ref><pubmed>20510934</pubmed></ref>。 | ニューロリギン1は[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|選択的スプライシング]]部位A(alternative splice site A:SSA)と選択的スプライシング部位B(SSB)の2つを、ニューロリギン2,ニューロリギン3とニューロリギン4はSSAのみを有しており[ニューロリギン3には2つのスプライシング部位(SSA1, SSA2)が存在]、合計12種類のスプライス変異体(ニューロリギン1:4、ニューロリギン2:2、ニューロリギン3:4、ニューロリギン4:2)が存在する<ref><pubmed>20510934</pubmed></ref>。 | ||
86行目: | 86行目: | ||
ニューロリギンは1回膜貫通型蛋[[白質]]であり、細胞外ドメインと比較的短い細胞内ドメインを有している(図1)。細胞外ドメインは[[アセチルコチンエステラーゼ]](acetylcholinesterase:AChE)と相同性を有しているが、[[コリンエステラーゼ]]活性は無く、ニューレキシン結合領域となっている<ref name=ref4 />。 | ニューロリギンは1回膜貫通型蛋[[白質]]であり、細胞外ドメインと比較的短い細胞内ドメインを有している(図1)。細胞外ドメインは[[アセチルコチンエステラーゼ]](acetylcholinesterase:AChE)と相同性を有しているが、[[コリンエステラーゼ]]活性は無く、ニューレキシン結合領域となっている<ref name=ref4 />。 | ||
ニューロリギンとβニューレキシン複合体の3次元構造が明らかとなっている(動画)。AChE相同領域にはSSAがあり、加えてニューロリギン1にのみ同領域にSSBが存在する。''In situ'' chemical cross-linking法([[細胞膜]]表面に存在する''cis''複合体を保持する為)と[[wikipedia:ja:免疫沈降法|免疫沈降法]]を組み合わせた解析によって、全てのニューロリギンアイソフォームがホモ二量体を形成することが示唆され、ニューロリギン1-ニューロリギン2とニューロリギン1-ニューロリギン3ヘテロ二量体の存在が確認されている<ref name=ref8><pubmed>22671294</pubmed></ref>。上記の解析ではニューロリギン2-ニューロリギン3ヘテロ二量体は認められていないが<ref name=ref8 />、他グループの免疫沈降法では報告されている<ref name= | ニューロリギンとβニューレキシン複合体の3次元構造が明らかとなっている(動画)。AChE相同領域にはSSAがあり、加えてニューロリギン1にのみ同領域にSSBが存在する。''In situ'' chemical cross-linking法([[細胞膜]]表面に存在する''cis''複合体を保持する為)と[[wikipedia:ja:免疫沈降法|免疫沈降法]]を組み合わせた解析によって、全てのニューロリギンアイソフォームがホモ二量体を形成することが示唆され、ニューロリギン1-ニューロリギン2とニューロリギン1-ニューロリギン3ヘテロ二量体の存在が確認されている<ref name=ref8><pubmed>22671294</pubmed></ref>。上記の解析ではニューロリギン2-ニューロリギン3ヘテロ二量体は認められていないが<ref name=ref8 />、他グループの免疫沈降法では報告されている<ref name=ref99><pubmed>17897391</pubmed></ref>。二量体形成は、ニューロリギンの細胞膜への輸送に必要であり<ref name=ref8 />、この形成に関与する部位はAChE相同領域に存在する<ref name=ref100><pubmed>12796785</pubmed></ref> <ref name=ref8 />。 | ||
細胞外ドメインの膜貫通ドメイン側にはCHO配列(carbohydrate-attachment sequence)がある。 | 細胞外ドメインの膜貫通ドメイン側にはCHO配列(carbohydrate-attachment sequence)がある。 | ||
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また、膜貫通ドメインとPDZドメイン結合部位の間には、[[ゲフィリン]]結合ドメインと、構造が同定されていないcriticalドメインが存在する<ref name=ref17><pubmed>19755106</pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>21532576</pubmed></ref>。 | また、膜貫通ドメインとPDZドメイン結合部位の間には、[[ゲフィリン]]結合ドメインと、構造が同定されていないcriticalドメインが存在する<ref name=ref17><pubmed>19755106</pubmed></ref> <ref name=ref18><pubmed>21532576</pubmed></ref>。 | ||
{|width= | {|width=575px border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" class="wikitable" | ||
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| <div class="thumb right" style="width:300px;"><youtube>DuARiSOGy88</youtube></div> | | <div class="thumb right" style="width:300px;"><youtube>DuARiSOGy88</youtube></div> | ||
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また、ニューロリギンはシナプス後部の分化にも重要である。ニューロリギン1またはニューロリギン3の強制発現は[[興奮性シナプス]]伝達機能を増加させ、一方、ニューロリギン2強制発現は[[抑制性シナプス]]伝達機能を増加させる<ref name=ref16><pubmed>17582332</pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed>17237775</pubmed></ref> <ref name=ref18 />。ニューロリギン1とニューロリギン2は、それぞれβ-、αニューレキシンと機能的なシナプスを形成することから、ニューロリギンとニューレキシンのアイソフォームの特異的な組み合わせが興奮性と抑制性シナプスの仕分けに関与していることが示唆されている。また、ニューロリギンのシナプス伝達への機能には、細胞内ドメインではなく細胞外ドメインが重要であると考えられている<ref><pubmed>23426688</pubmed></ref>。 | また、ニューロリギンはシナプス後部の分化にも重要である。ニューロリギン1またはニューロリギン3の強制発現は[[興奮性シナプス]]伝達機能を増加させ、一方、ニューロリギン2強制発現は[[抑制性シナプス]]伝達機能を増加させる<ref name=ref16><pubmed>17582332</pubmed></ref> <ref name=ref15><pubmed>17237775</pubmed></ref> <ref name=ref18 />。ニューロリギン1とニューロリギン2は、それぞれβ-、αニューレキシンと機能的なシナプスを形成することから、ニューロリギンとニューレキシンのアイソフォームの特異的な組み合わせが興奮性と抑制性シナプスの仕分けに関与していることが示唆されている。また、ニューロリギンのシナプス伝達への機能には、細胞内ドメインではなく細胞外ドメインが重要であると考えられている<ref><pubmed>23426688</pubmed></ref>。 | ||
ニューロリギン1はPSD-95との結合によって、選択的に興奮性シナプスを構築する(図3)<ref><pubmed>15358863</pubmed></ref>。一方、ニューロリギン2は抑制性シナプス後部特異的な足場タンパク質であるゲフィリンを介して、抑制性シナプスを構築する<ref name=ref17 />。また、ニューロリギン1の細胞外ドメインは、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]と相互作用を示し、シナプス後部におけるNMDA型グルタミン酸受容体の機能を調節していると報告されている<ref><pubmed>23269831</pubmed></ref>。シナプスの形成にはニューロリギンのホモ二量体、ヘテロ二量体形成が必要であることが報告されている<ref name= | ニューロリギン1はPSD-95との結合によって、選択的に興奮性シナプスを構築する(図3)<ref><pubmed>15358863</pubmed></ref>。一方、ニューロリギン2は抑制性シナプス後部特異的な足場タンパク質であるゲフィリンを介して、抑制性シナプスを構築する<ref name=ref17 />。また、ニューロリギン1の細胞外ドメインは、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]と相互作用を示し、シナプス後部におけるNMDA型グルタミン酸受容体の機能を調節していると報告されている<ref><pubmed>23269831</pubmed></ref>。シナプスの形成にはニューロリギンのホモ二量体、ヘテロ二量体形成が必要であることが報告されている<ref name=ref99 /> <ref><pubmed>23129658</pubmed></ref> <ref name=ref8 />。 | ||
神経活動依存的にニューロリギン1は[[wikipedia:ja:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受けることが知られている。細胞膜上のニューロリギン1は、NMDA型グルタミン酸受容体依存的に活性化された[[プロテアーゼ]]によって切断される<ref name=ref10><pubmed>23083741</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>23083742</pubmed></ref>。この活動依存的ニューロリギン1切断はシナプス密度を調節し<ref name=ref11 />、興奮性シナプス伝達効率を変化させる<ref name=ref10 />。 | 神経活動依存的にニューロリギン1は[[wikipedia:ja:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]を受けることが知られている。細胞膜上のニューロリギン1は、NMDA型グルタミン酸受容体依存的に活性化された[[プロテアーゼ]]によって切断される<ref name=ref10><pubmed>23083741</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>23083742</pubmed></ref>。この活動依存的ニューロリギン1切断はシナプス密度を調節し<ref name=ref11 />、興奮性シナプス伝達効率を変化させる<ref name=ref10 />。 | ||
135行目: | 135行目: | ||
====遺伝子改変マウス==== | ====遺伝子改変マウス==== | ||
=====ニューロリギン1 | =====ニューロリギン1 ノックアウト、ノックダウンマウス===== | ||
空間記憶ならびに恐怖記憶の障害を示す。NMDA型グルタミン酸受容体を介したシナプス伝達応答とLTPの減弱が認められる<ref name=ref13 /> <ref name=ref14 /> <ref name=ref16 />。 | 空間記憶ならびに恐怖記憶の障害を示す。NMDA型グルタミン酸受容体を介したシナプス伝達応答とLTPの減弱が認められる<ref name=ref13 /> <ref name=ref14 /> <ref name=ref16 />。 | ||
146行目: | 146行目: | ||
=====ニューロリギン4 ノックアウトマウス===== | =====ニューロリギン4 ノックアウトマウス===== | ||
社会的行動の障害(reciprocal social | 社会的行動の障害(reciprocal social interaction)と超音波発声の減少を示す。脳容積の減少が認められる<ref><pubmed>18227507</pubmed></ref>。 | ||
=====ニューロリギン1,2,3 ノックアウトマウス===== | =====ニューロリギン1,2,3 ノックアウトマウス===== | ||
178行目: | 178行目: | ||
==関連項目== | ==関連項目== | ||
*[[ニューレキシン]] | *[[ニューレキシン]] | ||
*[[シナプス接着因子]] | |||
*[[細胞接着因子]] | *[[細胞接着因子]] | ||
*[[PSD-95]] | *[[PSD-95]] |