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→DISC1タンパク質に結合する分子
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[[ファイル:Kkubo_fig_2.jpg|thumb|right|400px|'''図2．DISC1の構造の模式図と代表的な結合分子''']] | [[ファイル:Kkubo_fig_2.jpg|thumb|right|400px|'''図2．DISC1の構造の模式図と代表的な結合分子''']] | ||
DISC1は[[足場タンパク質]](scaffold)、もしくは、[[ハブタンパク質]](hub)として機能すると考えられ、多くの結合分子（DISC1 interactome）が知られている<ref><pubmed> 17043677 </pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 22015021 </pubmed></ref> | DISC1は[[足場タンパク質]](scaffold)、もしくは、[[ハブタンパク質]](hub)として機能すると考えられ、多くの結合分子（DISC1 interactome）が知られている<ref><pubmed> 17043677 </pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 22015021 </pubmed></ref>。これらの結合分子の探索がDISC1の機能の解明に大きな役割を果たしてきた（表2、図2）。 | ||
{| class="wikitable" style="text-align:center" | {| class="wikitable" style="text-align:center" | ||
|+ ''' | |+ '''表2．DISC1結合タンパク質''' | ||
|- | |- | ||
| style="background-color:#ddf" | 分子名 | | style="background-color:#ddf" | 分子名 | ||
| 61行目: | 61行目: | ||
| <ref name=ref13 /><ref name=ref48><pubmed> 12812986 </pubmed></ref><ref><pubmed> 14962739 </pubmed></ref><ref name=ref6 /><ref><pubmed> 17035248 </pubmed></ref> | | <ref name=ref13 /><ref name=ref48><pubmed> 12812986 </pubmed></ref><ref><pubmed> 14962739 </pubmed></ref><ref name=ref6 /><ref><pubmed> 17035248 </pubmed></ref> | ||
|- | |- | ||
| Microtubule-associated protein 1A | | 微小管結合タンパク質 (Microtubule-associated protein 1A; MAP1A) | ||
|1-293 | |1-293 | ||
| <ref name=ref48 /> | | <ref name=ref48 /> | ||
| 73行目: | 73行目: | ||
| <ref name=ref33><pubmed> 15094396 </pubmed></ref> | | <ref name=ref33><pubmed> 15094396 </pubmed></ref> | ||
|- | |- | ||
| | | ホスホジエステラーゼ (phosphodiesterase type 4, PDE4） | ||
| 190-230、611-650など | | 190-230、611-650など | ||
| <ref name=ref7 /><ref><pubmed> 17728464 </pubmed></ref> | | <ref name=ref7 /><ref><pubmed> 17728464 </pubmed></ref> | ||
|- | |- | ||
| | | [[キネシン1]]重鎖 | ||
| 341-400 | | 341-400 | ||
| <ref name=ref34><pubmed> 17202468 </pubmed></ref> | | <ref name=ref34><pubmed> 17202468 </pubmed></ref> | ||
| 93行目: | 93行目: | ||
| <ref name=ref24 /> | | <ref name=ref24 /> | ||
|- | |- | ||
| Glycogen synthase kinase | | グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β ([[Glycogen synthase kinase 3]]β, [[GSK3]]β） | ||
| 1-220、356-595 | | 1-220、356-595 | ||
| <ref name=ref20><pubmed> 19303846 </pubmed></ref> | | <ref name=ref20><pubmed> 19303846 </pubmed></ref> | ||
| 122行目: | 122行目: | ||
DISC1は、発達段階の神経細胞において、NDEL1/NUDEL、[[Lissencephaly 1]]([[LIS1]])、[[14-3-3]]、[[dynactin]]、kendrinなどと結合/複合体を形成して、[[中心体]]（[[centrosome]]、[[microtubule-organizing center]]（MTOC）としても知られる）や微小管（microtubule）に存在する<ref name=ref48 /><ref name=ref33 /><ref name=ref6 />。また、[[キネシン-1]]、[[Grb2]]と結合して軸索内を成長円錐（Growth Cone）に運ばれる<ref name=ref34 /><ref name=ref35 />。 | DISC1は、発達段階の神経細胞において、NDEL1/NUDEL、[[Lissencephaly 1]]([[LIS1]])、[[14-3-3]]、[[dynactin]]、kendrinなどと結合/複合体を形成して、[[中心体]]（[[centrosome]]、[[microtubule-organizing center]]（MTOC）としても知られる）や微小管（microtubule）に存在する<ref name=ref48 /><ref name=ref33 /><ref name=ref6 />。また、[[キネシン-1]]、[[Grb2]]と結合して軸索内を成長円錐（Growth Cone）に運ばれる<ref name=ref34 /><ref name=ref35 />。 | ||
より成熟した神経細胞において、DISC1は[[PSD-95]]/[[カリリン-7]]と複合体を作り、シナプスに存在している<ref name=ref30 />。シナプスではPDE4やTNIKとも結合する<ref name=ref7 /><ref name=ref31 /> | より成熟した神経細胞において、DISC1は[[PSD-95]]/[[カリリン-7]]と複合体を作り、シナプスに存在している<ref name=ref30 />。シナプスではPDE4やTNIKとも結合する<ref name=ref7 /><ref name=ref31 />。DISC1は[[興奮性]]のシナプスとともに、[[抑制性]]のシナプスにも局在する<ref><pubmed> 16736468 </pubmed></ref>。 | ||
DISC1のN末には[[核移行シグナル]]（nuclear localization signal、NLS）モチーフが存在し、少なくともDISC1の一部は[[核]]内に存在する<ref><pubmed> 18762802 </pubmed></ref>。DISC1の[[ミトコンドリア]]への局在も報告されている<ref><pubmed> 15121183 </pubmed></ref><ref><pubmed> 15797709 </pubmed></ref><ref><pubmed> 20880836 </pubmed></ref>。 | DISC1のN末には[[核移行シグナル]]（nuclear localization signal、NLS）モチーフが存在し、少なくともDISC1の一部は[[核]]内に存在する<ref><pubmed> 18762802 </pubmed></ref>。DISC1の[[ミトコンドリア]]への局在も報告されている<ref><pubmed> 15121183 </pubmed></ref><ref><pubmed> 15797709 </pubmed></ref><ref><pubmed> 20880836 </pubmed></ref>。 | ||
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DISC1の結合タンパク質や発現・細胞内局在から示されるように、DISC1は神経系において多彩な機能を有していると考えられる。なかでも代表的な機能として、神経発達とシナプスの制御が挙げられる<ref name=ref19 /><ref name=ref9 /><ref><pubmed> 23300216 </pubmed></ref>。 | DISC1の結合タンパク質や発現・細胞内局在から示されるように、DISC1は神経系において多彩な機能を有していると考えられる。なかでも代表的な機能として、神経発達とシナプスの制御が挙げられる<ref name=ref19 /><ref name=ref9 /><ref><pubmed> 23300216 </pubmed></ref>。 | ||
上記の細胞内局在のうち、中心体や微小管、[[成長円錐]]への局在は、神経細胞の増殖や移動、[[樹状突起]]形成、[[軸索]]伸長といった、DISC1の神経発生過程での機能を示唆する。実際に、発達段階でのDISC1の機能阻害により、神経細胞の増殖の低下/ | 上記の細胞内局在のうち、中心体や微小管、[[成長円錐]]への局在は、神経細胞の増殖や移動、[[樹状突起]]形成、[[軸索]]伸長といった、DISC1の神経発生過程での機能を示唆する。実際に、発達段階でのDISC1の機能阻害により、神経細胞の増殖の低下/早熟な神経への[[分化]]<ref name=ref20 /><ref name=ref25 />、大脳新皮質<ref name=ref6 /><ref><pubmed> 20807500 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22099458 </pubmed></ref>と海馬<ref><pubmed> 19502360 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21540240 </pubmed></ref>の神経細胞移動の遅れ、樹状突起形成の障害<ref><pubmed> 20188653 </pubmed></ref>、軸索伸長の障害<ref name=ref32 /><ref name=ref13 /><ref name=ref34 /><ref name=ref35 />が起きることが報告されている。ただし、成体での海馬[[歯状回]]における、新生神経細胞については、DISC1の機能阻害により、むしろ神経細胞の過剰な移動が生じる<ref name=ref47><pubmed> 17825401 </pubmed></ref><ref name=ref28 /><ref name=ref27 />。この過剰な移動は神経細胞層への組み込み（integration）の阻害を反映する可能性もある<ref name=ref47 />。 | ||
また、シナプスへの局在やシナプス関連分子との結合から、DISC1はシナプスの維持や制御に関わると考えられている。DISC1の機能阻害により、短期的には樹状突起[[スパイン]]の数と大きさが増加し、長期的にはスパインが小さくなる<ref name=ref30 />。この際、DISC1は、カリリン-7（[[Rac1]]の[[GDP/GTP exchange factor]]、[[GEF]]）と結合して[[NMDAグルタミン酸受容体]]の活性化によって起きるRac1の活性化を調節してシナプスを制御する。DISC1はTNIKとの結合によってもシナプスの維持に関わると考えられている<ref name=ref31 />。 | また、シナプスへの局在やシナプス関連分子との結合から、DISC1はシナプスの維持や制御に関わると考えられている。DISC1の機能阻害により、短期的には樹状突起[[スパイン]]の数と大きさが増加し、長期的にはスパインが小さくなる<ref name=ref30 />。この際、DISC1は、カリリン-7（[[Rac1]]の[[GDP/GTP exchange factor]]、[[GEF]]）と結合して[[NMDAグルタミン酸受容体]]の活性化によって起きるRac1の活性化を調節してシナプスを制御する。DISC1はTNIKとの結合によってもシナプスの維持に関わると考えられている<ref name=ref31 />。 | ||