「DISC1」の版間の差分

ナビゲーションに移動 検索に移動
21 バイト追加 、 2014年3月26日 (水)
48行目: 48行目:
[[ファイル:Kkubo_fig_2.jpg|thumb|right|400px|'''図2.DISC1の構造の模式図と代表的な結合分子''']]
[[ファイル:Kkubo_fig_2.jpg|thumb|right|400px|'''図2.DISC1の構造の模式図と代表的な結合分子''']]


 DISC1は[[足場タンパク質]](scaffold)、もしくは、[[ハブタンパク質]](hub)として機能すると考えられ、多くの結合分子(DISC1 interactome)が知られている<ref><pubmed> 17043677 </pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 22015021 </pubmed></ref>。これらの結合分子の探索がDISC1の機能の解明に大きな役割を果たしてきた。主な分子名を下に挙げる(分子名の後の数字は、報告されたDISC1上の結合部位[アミノ酸残基])(図2)。
 DISC1は[[足場タンパク質]](scaffold)、もしくは、[[ハブタンパク質]](hub)として機能すると考えられ、多くの結合分子(DISC1 interactome)が知られている<ref><pubmed> 17043677 </pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 22015021 </pubmed></ref>。これらの結合分子の探索がDISC1の機能の解明に大きな役割を果たしてきた(表2、図2)。


{| class="wikitable" style="text-align:center"
{| class="wikitable" style="text-align:center"
|+ '''表2.'''
|+ '''表2.DISC1結合タンパク質'''
|-
|-
| style="background-color:#ddf" | 分子名
| style="background-color:#ddf" | 分子名
61行目: 61行目:
| <ref name=ref13 /><ref name=ref48><pubmed> 12812986 </pubmed></ref><ref><pubmed> 14962739 </pubmed></ref><ref name=ref6 /><ref><pubmed> 17035248 </pubmed></ref>
| <ref name=ref13 /><ref name=ref48><pubmed> 12812986 </pubmed></ref><ref><pubmed> 14962739 </pubmed></ref><ref name=ref6 /><ref><pubmed> 17035248 </pubmed></ref>
|-
|-
| Microtubule-associated protein 1A(MAP1A)  
| 微小管結合タンパク質 (Microtubule-associated protein 1A; MAP1A)  
|1-293  
|1-293  
| <ref name=ref48 />
| <ref name=ref48 />
73行目: 73行目:
| <ref name=ref33><pubmed> 15094396 </pubmed></ref>
| <ref name=ref33><pubmed> 15094396 </pubmed></ref>
|-
|-
| Phosphodiesterase type 4(PDE)
| ホスホジエステラーゼ (phosphodiesterase type 4, PDE4)
| 190-230、611-650など
| 190-230、611-650など
| <ref name=ref7 /><ref><pubmed> 17728464 </pubmed></ref>
| <ref name=ref7 /><ref><pubmed> 17728464 </pubmed></ref>
|-
|-
| Kinesin-1のkinesin heavy chain
| [[キネシン1]]重鎖
| 341-400  
| 341-400  
| <ref name=ref34><pubmed> 17202468 </pubmed></ref>
| <ref name=ref34><pubmed> 17202468 </pubmed></ref>
93行目: 93行目:
| <ref name=ref24 />
| <ref name=ref24 />
|-
|-
| Glycogen synthase kinase 3β(GSK3β)
| グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β ([[Glycogen synthase kinase 3]]β, [[GSK3]]β)
| 1-220、356-595  
| 1-220、356-595  
| <ref name=ref20><pubmed> 19303846 </pubmed></ref>
| <ref name=ref20><pubmed> 19303846 </pubmed></ref>
122行目: 122行目:
 DISC1は、発達段階の神経細胞において、NDEL1/NUDEL、[[Lissencephaly 1]]([[LIS1]])、[[14-3-3]]、[[dynactin]]、kendrinなどと結合/複合体を形成して、[[中心体]]([[centrosome]]、[[microtubule-organizing center]](MTOC)としても知られる)や微小管(microtubule)に存在する<ref name=ref48 /><ref name=ref33 /><ref name=ref6 />。また、[[キネシン-1]]、[[Grb2]]と結合して軸索内を成長円錐(Growth Cone)に運ばれる<ref name=ref34 /><ref name=ref35 />。
 DISC1は、発達段階の神経細胞において、NDEL1/NUDEL、[[Lissencephaly 1]]([[LIS1]])、[[14-3-3]]、[[dynactin]]、kendrinなどと結合/複合体を形成して、[[中心体]]([[centrosome]]、[[microtubule-organizing center]](MTOC)としても知られる)や微小管(microtubule)に存在する<ref name=ref48 /><ref name=ref33 /><ref name=ref6 />。また、[[キネシン-1]]、[[Grb2]]と結合して軸索内を成長円錐(Growth Cone)に運ばれる<ref name=ref34 /><ref name=ref35 />。


 より成熟した神経細胞において、DISC1は[[PSD-95]]/[[カリリン-7]]と複合体を作り、シナプスに存在している<ref name=ref30 />。シナプスではPDE4やTNIKとも結合する<ref name=ref7 /><ref name=ref31 />。DISC1は興奮性のシナプスとともに、抑制性のシナプスにも局在する<ref><pubmed> 16736468 </pubmed></ref>。
 より成熟した神経細胞において、DISC1は[[PSD-95]]/[[カリリン-7]]と複合体を作り、シナプスに存在している<ref name=ref30 />。シナプスではPDE4やTNIKとも結合する<ref name=ref7 /><ref name=ref31 />。DISC1は[[興奮性]]のシナプスとともに、[[抑制性]]のシナプスにも局在する<ref><pubmed> 16736468 </pubmed></ref>。


 DISC1のN末には[[核移行シグナル]](nuclear localization signal、NLS)モチーフが存在し、少なくともDISC1の一部は[[核]]内に存在する<ref><pubmed> 18762802 </pubmed></ref>。DISC1の[[ミトコンドリア]]への局在も報告されている<ref><pubmed> 15121183 </pubmed></ref><ref><pubmed> 15797709 </pubmed></ref><ref><pubmed> 20880836 </pubmed></ref>。
 DISC1のN末には[[核移行シグナル]](nuclear localization signal、NLS)モチーフが存在し、少なくともDISC1の一部は[[核]]内に存在する<ref><pubmed> 18762802 </pubmed></ref>。DISC1の[[ミトコンドリア]]への局在も報告されている<ref><pubmed> 15121183 </pubmed></ref><ref><pubmed> 15797709 </pubmed></ref><ref><pubmed> 20880836 </pubmed></ref>。
129行目: 129行目:
 DISC1の結合タンパク質や発現・細胞内局在から示されるように、DISC1は神経系において多彩な機能を有していると考えられる。なかでも代表的な機能として、神経発達とシナプスの制御が挙げられる<ref name=ref19 /><ref name=ref9 /><ref><pubmed> 23300216 </pubmed></ref>。
 DISC1の結合タンパク質や発現・細胞内局在から示されるように、DISC1は神経系において多彩な機能を有していると考えられる。なかでも代表的な機能として、神経発達とシナプスの制御が挙げられる<ref name=ref19 /><ref name=ref9 /><ref><pubmed> 23300216 </pubmed></ref>。


 上記の細胞内局在のうち、中心体や微小管、[[成長円錐]]への局在は、神経細胞の増殖や移動、[[樹状突起]]形成、[[軸索]]伸長といった、DISC1の神経発生過程での機能を示唆する。実際に、発達段階でのDISC1の機能阻害により、神経細胞の増殖の低下/早熟な神経への分化<ref name=ref20 /><ref name=ref25 />、大脳新皮質<ref name=ref6 /><ref><pubmed> 20807500 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22099458 </pubmed></ref>と海馬<ref><pubmed> 19502360 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21540240 </pubmed></ref>の神経細胞移動の遅れ、樹状突起形成の障害<ref><pubmed> 20188653 </pubmed></ref>、軸索伸長の障害<ref name=ref32 /><ref name=ref13 /><ref name=ref34 /><ref name=ref35 />が起きることが報告されている。ただし、成体での海馬[[歯状回]]における、新生神経細胞については、DISC1の機能阻害により、むしろ神経細胞の過剰な移動が生じる<ref name=ref47><pubmed> 17825401 </pubmed></ref><ref name=ref28 /><ref name=ref27 />。この過剰な移動は神経細胞層への組み込み(integration)の阻害を反映する可能性もある<ref name=ref47 />。
 上記の細胞内局在のうち、中心体や微小管、[[成長円錐]]への局在は、神経細胞の増殖や移動、[[樹状突起]]形成、[[軸索]]伸長といった、DISC1の神経発生過程での機能を示唆する。実際に、発達段階でのDISC1の機能阻害により、神経細胞の増殖の低下/早熟な神経への[[分化]]<ref name=ref20 /><ref name=ref25 />、大脳新皮質<ref name=ref6 /><ref><pubmed> 20807500 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22099458 </pubmed></ref>と海馬<ref><pubmed> 19502360 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21540240 </pubmed></ref>の神経細胞移動の遅れ、樹状突起形成の障害<ref><pubmed> 20188653 </pubmed></ref>、軸索伸長の障害<ref name=ref32 /><ref name=ref13 /><ref name=ref34 /><ref name=ref35 />が起きることが報告されている。ただし、成体での海馬[[歯状回]]における、新生神経細胞については、DISC1の機能阻害により、むしろ神経細胞の過剰な移動が生じる<ref name=ref47><pubmed> 17825401 </pubmed></ref><ref name=ref28 /><ref name=ref27 />。この過剰な移動は神経細胞層への組み込み(integration)の阻害を反映する可能性もある<ref name=ref47 />。


 また、シナプスへの局在やシナプス関連分子との結合から、DISC1はシナプスの維持や制御に関わると考えられている。DISC1の機能阻害により、短期的には樹状突起[[スパイン]]の数と大きさが増加し、長期的にはスパインが小さくなる<ref name=ref30 />。この際、DISC1は、カリリン-7([[Rac1]]の[[GDP/GTP exchange factor]]、[[GEF]])と結合して[[NMDAグルタミン酸受容体]]の活性化によって起きるRac1の活性化を調節してシナプスを制御する。DISC1はTNIKとの結合によってもシナプスの維持に関わると考えられている<ref name=ref31 />。
 また、シナプスへの局在やシナプス関連分子との結合から、DISC1はシナプスの維持や制御に関わると考えられている。DISC1の機能阻害により、短期的には樹状突起[[スパイン]]の数と大きさが増加し、長期的にはスパインが小さくなる<ref name=ref30 />。この際、DISC1は、カリリン-7([[Rac1]]の[[GDP/GTP exchange factor]]、[[GEF]])と結合して[[NMDAグルタミン酸受容体]]の活性化によって起きるRac1の活性化を調節してシナプスを制御する。DISC1はTNIKとの結合によってもシナプスの維持に関わると考えられている<ref name=ref31 />。

案内メニュー