「塩素チャネル」の版間の差分

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塩素チャネル
<div align="right"> 
<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0077654 秋田 天平]、[http://researchmap.jp/read0096747 熊田 竜郎]、[http://researchmap.jp/atsuofukuda 福田 敦夫]</font><br>
''浜松医科大学 医学部''<br>
DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2013年3月7日　原稿完成日：2013年4月5日<br>
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br>
</div>


英語名: chloride channel、 同義語/関連語: アニオンチャネル、塩素イオンチャネル、クロライドイオンチャネル、Cl<sup>-</sup>チャネル
英語名: chloride channel


　塩素チャネルとは、細胞膜に組み込まれたイオンチャネルの一種である。塩素チャネルは主に塩化物イオン（Cl<sup>-</sup>）を受動的に透過させる。塩素チャネルは、多くの小さなアニオン（Br<sup>-</sup>, I<sup>-</sup>, NO<sub>3</sub><sup>-</sup>、HCO<sub>3</sub><sup>-</sup>、SCN-）にも透過性を示し、アニオンチャネルとも呼ばれる。細胞膜の電位・細胞容量・細胞内カルシウムイオン濃度の変化やcAMP依存性のリン酸化反応に応答して開口する塩素チャネルがある。特異的な阻害薬がほとんど無いため、他のイオンチャネルに比べてチャネルの研究が遅れている。その役割は、膜電位や細胞容積の調節などの細胞の基本機能の調節に広く関与する。神経系において最もよく知られた塩素チャネルは、神経細胞の興奮・抑制調節に関与するリガンド作動性塩素チャネル（GABA<sub>A</sub>受容体、GABA<sub>C</sub>受容体、グリシン受容体）であるが、このチャネルについては他項目（グリシン受容体、GABA受容体）を参照されたい。
同義語: アニオンチャネル、クロライドチャネル、Cl<sup>−</sup>チャネル、塩素イオンチャネル　


目次
{{box|text=
　塩素チャネルとは、[[細胞膜]]に組み込まれた[[イオンチャネル]]の一種で、主に[[wikipedia:ja:塩化物イオン|塩化物イオン]]（Cl<sup>−</sup>）を受動的に透過させる。ほとんどの塩素チャネルは、Cl<sup>−</sup>以外の[[wikipedia:I-|I<sup>−</sup>]]、[[wikipedia:Br-|Br<sup>−</sup>]]、[[wikipedia:F-|F<sup>−</sup>]]等の無機陰イオン（[[wikipedia:ja:アニオン|アニオン]]）にも透過性を示し、また[[wikipedia:NO3-|NO<sub>3</sub><sup>-</sup>]]、[[wikipedia:SCN-|SCN<sup>-</sup>]]、[[wikipedia:HCO3-|HCO<sub>3</sub><sup>−</sup>]]や[[グルタミン酸]]、[[アスパラギン酸]]等のアミノ酸アニオンにも透過性を示すものも多いことから、一般にアニオンチャネルとも呼ばれる。細胞[[膜電位]]、細胞内[[カルシウム]]イオン濃度、細胞容積の変化や、リガンドの結合あるいは[[cAMP]]依存性の[[リン酸化]]反応に応答して開口する塩素チャネルがある。神経系において最もよく知られる塩素チャネルは、神経細胞の興奮、抑制調節に関与するリガンド作動性塩素チャネル（[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]、[[GABAC受容体|GABA<sub>C</sub>受容体]]、[[グリシン受容体]]）であるが、この項ではそれ以外の塩素チャネルについて解説する。リガンド作動性以外の塩素チャネルについて、現在のところ特異的な[[阻害薬]]がほとんど無い。塩素チャネルは神経系を含むあらゆる種類の細胞に発現し、膜電位や細胞容積の調節、細胞の移動、増殖や[[細胞死]]（[[アポトーシス]]）、[[分泌]]などの細胞の基本機能に広く関与しており、チャネルとの関連疾患も数多く知られている。
}}


  　　（以下の目次は見出しが有る場合、自動的に作成されます）
== 種類 ==


= <br>種類 　  =
　哺乳類の神経系に発現している塩素チャネルは以下の5つに大別される。


哺乳類の神経系にある塩素チャネルは機能的に以下の５つに大別される。 　
#[[ClC塩素チャネル]]
#[[カルシウム依存性塩素チャネル]]（calcium-activated chloride channel; CaCC)
#[[細胞容積感受性塩素チャネル]] (volume-regulated chloride/anion channel; VRAC)
#[[CFTR]]（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）塩素チャネル
#リガンド作動性塩素チャネル


== 電位感受性塩素チャネル（voltage-sensitive chloride channels)  ==
　このうち、リガンド作動性塩素チャネルに関しては[[GABA受容体]]、グリシン受容体を参照。


　細胞膜の電位変化に伴い開口する塩素チャネルである。ClCチャネルが属する。ClC-1, -2, -Ka, Kbは形質膜に分布して実際に電位感受性塩素チャネルとして機能するが、細胞内小胞膜に存在するClC-3, -4, -5, -6, -7は、チャネルというよりは、むしろCl<sup>-</sup>/H<sup>+</sup>-交換輸送体として機能する。
{| border="1" cellspacing="1" cellpadding="1"
|+'''表　塩素チャネルのまとめ'''　リガンド作動性塩素チャネルをのぞく
|-
! scope="col" | ファミリー
! scope="col" | 遺伝子名
! scope="col" | シングルチャネルコンダクタンス（pS）
! scope="col" | イオン透過性
! scope="col" | 遮断薬（阻害剤）
! scope="col" | 関連疾患
|-
|rowspan="3" |'''ClC塩素チャネル'''|| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69734737 ClC-2 (<i>CLCN2</i>)]
| style="text-align: center;" | ～3
| style="text-align: center;" | Cl<sup>–</sup> &gt; Br<sup>–</sup> &gt; I<sup>–</sup>
| style="text-align: center;" | Zn<sup>2+</sup>, Cd<sup>2+</sup>, NPPB,&nbsp;9-AC, DPC
| style="text-align: center;" | n.d.
|-
| scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70305610 ClC-3 (<i>CLCN3</i>)]<br>[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/73512560 ClC-4 (<i>CLCN4</i>)]
| style="text-align: center;" | n.d.
| style="text-align: center;" | Br<sup>–</sup> ≥ Cl<sup>–</sup> &gt; I<sup>–</sup>
| style="text-align: center;" | n.d.
| style="text-align: center;" | n.d.
|-
| scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69237143 ClC-6 (<i>CLCN6</i>)]<br>[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/71307256 ClC-7 (<i>CLCN7</i>)]
| style="text-align: center;" | n.d.
| style="text-align: center;" | n.d.
| style="text-align: center;" | n.d.
| style="text-align: center;" | 大理石骨病（ClC-7）
|-
| rowspan="2"|'''カルシウム依存性塩素チャネル'''|| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68443086 Ano1/TMEM16A (<i>ANO1</i>)]<br> [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68157397 Ano2/TMEM16B (<i>ANO2</i>)]
| style="text-align: center;" | ～8
| style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> &gt; Br<sup>–</sup> &gt; Cl<sup>–</sup>
| style="text-align: center;" | NFA, DIDS, SITS,&nbsp;NPPB, DPC
| style="text-align: center;" | 消化管間質腫瘍（GIST; Ano1）
|-
| scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70302992 Best1 (<i>BEST1</i>)]<br>[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/1931 Best2 (<i>BEST2</i>)]
| style="text-align: center;" | ～2
| style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> &gt; Br<sup>–</sup> &gt; Cl<sup>–</sup>
| style="text-align: center;" | NFA, DIDS, NPPB
| style="text-align: center;" | 卵黄状黄斑ジストロフィ（ベスト病）<br>常染色体優性硝子体網脈絡膜症
|-
| rowspan="2"|'''細胞容積感受性塩素チャネル'''||VSORアニオンチャネル（遺伝子未同定）
| style="text-align: center;" | 50-80&nbsp;（脱分極時）<br>10-20&nbsp;（過分極時）
| style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> &gt; Br<sup>–</sup> &gt; Cl<sup>–</sup>
| style="text-align: center;" | DIDS, SITS, DNDS, NPPB, NFA, IAA-94, phloretin, DCPIB
| style="text-align: center;" | 脳血管障害
|-
| scope="row" | マキシアニオンチャネル （遺伝子未同定）
| style="text-align: center;" | 300-400
| style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> &gt; Br<sup>–</sup> &gt; Cl<sup>–</sup>
| style="text-align: center;" | Gd<sup>3+</sup>, DIDS, SITS, NPPB,&nbsp;アラキドン酸
| style="text-align: center;" | 脳血管障害
|-
| '''CFTR塩素チャネル''' || [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69548870 CFTR (<i>CFTR</i>)]
| style="text-align: center;" | 6-10
| style="text-align: center;" | Br<sup>–</sup> ≥ Cl<sup>–</sup> &gt; I<sup>–</sup>
| style="text-align: center;" | CFTR<sub>inh</sub>-172,&nbsp;グリベンクラミド, ロニダミン, DPC, NPPB
| style="text-align: center;" | 嚢胞性線維症
|}
遺伝子名はAllen Brain Atlasの[[in situハイブリダイゼーション|''in situ''ハイブリダイゼーション]]データーへのリンク
 
9-AC：anthracene-9-carboxylate<br> DCPIB：4-(2-butyl-6,7-dichloro-2-cyclopentylindan-1-on-5-yl)oxybutyric acid<br> DIDS：4,4′-diisothiocyanatostilbene-2,2′-disulfonic acid<br> DNDS：4,4'-dinitrostilbene-2,2'-disulfonate<br> DPC：diphenylamine-2-carboxylate<br> IAA-94：indanyloxyacetic acid 94<br> n.d.：未定または検出できず（not determined or detected）<br> NFA：niflumic acid<br> NPPB：5-nitro-2-(3-phenylpropylamino)benzoic acid<br> SITS：4-acetamido-4′-isothiocyanato-2,2′-stilbenedisulfonic acid
 
== ClC塩素チャネル  ==
{{Pfam_box
| Symbol = Voltage_CLC
| Name =
| image =1ots opm.gif
| width =250
| caption =''E. coli''由来ClC塩素チャネルの構造
| Pfam= PF00654
| InterPro= IPR014743
| SMART=
| Prosite =
| SCOP = 1kpl
| TCDB =  1.A.11
| OPM family= 10
| OPM protein= 1ots
| CDD = cd00400
| PDB=
{{PDB3|1kpl}}C:88-438, {{PDB3|2fed}}A:88-438, {{PDB3|2fec}}B:88-438, {{PDB3|1kpk}}F:88-438, {{PDB3|2fee}}A:88-438, {{PDB3|2exy}}B:88-438, {{PDB3|1otu}}B:88-438, {{PDB3|1ots}}A:88-438, {{PDB3|1ott}}B:88-438, {{PDB3|2ez0}}B:88-438, {{PDB3|2exw}}B:88-438
}}
　塩素チャネルとして最初に[[wikipedia:ja:シビレエイ|シビレエイ]]（学名 [[wikipedia:Torpedo marmorata|''Torpedo marmorata'']]）の[[wikipedia:ja:発電器官|発電器官]]からクローニングされた遺伝子ファミリーに属するものである<ref name="ref1"><pubmed>18307107</pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]では9種類知られており、そのうち神経系に発現が知られているのは主にClC-2、-3、-4、-6、-7である。ClC-2は主に形質膜に分布して電位感受性塩素チャネルとして機能し、その他のClC-3、-4、-6、-7は主に細胞内小胞膜に分布し、チャネルというよりは、むしろ[[Cl-/H+-交換輸送体|Cl<sup>-</sup>/H<sup>+</sup>-交換輸送体]]として機能すると考えられている。
 
=== 構造  ===
[[Image:ClC.JPG|thumb|right|350px|'''図1．ClCチャネル'''<br> 1つのサブユニットはA～Rの18のセグメントに分けられる。細胞質側にN末端とC末端があり、C末端側に2つのCBSドメインを持つ(<ref name=ref8><pubmed>19153558</pubmed></ref>より転載)。]]
 
　1つのポアを持つサブユニットタンパク質が2つ会合して二量体を形成するため、計2つのポアを有するdouble-barreledチャネルである。各ポアはイオン選択性や[[コンダクタンス]]などの特性を保持しており、各ポアに内在する[[ゲート機構]]（‘fast gate’）により他方のポアの開閉状態に関わらず独立して開閉しうるが、別の共有するゲート機構（‘slow (common) gate’）を通じて両ポアの開閉が同時にも制御されうる。
 
　[[wikipedia:ja:バクテリア|バクテリア]]のClCタンパク質については既に[[wikipedia:ja:X線結晶構造解析|X線結晶構造解析]]が進んでおり、各サブユニットが17の膜内へリックス構造（うち8つは膜を貫通せず途中で折り返す）を含む18のセグメントで構成された複雑なトポロジーが明らかになった（図1）。チャネル阻害剤の結合部位の解析やシステイン変異導入の解析から、この構造は全ての種のClCタンパク質で凡そ共通のものと考えられている。


== カルシウム依存性塩素チャネル（calcium-activated chloride channels) ==
　チャネルとCl<sup>-</sup>/H<sup>+</sup>-交換輸送の機能の違いは、細胞質側の或る1つのグルタミン酸残基の有無に起因しており、構造上の大差は無いことが判明している。なお、[[wikipedia:ja:真核生物|真核生物]]のClCタンパク質のC末端には、サブユニット間の相互作用やチャネルの活性に影響を与えうる2つのcystathionine-β-synthase (CBS) ドメインが存在する。


　細胞内カルシウムイオン濃度の上昇によって活性化される塩素チャネルである。細胞内カルシウムイオン濃度の上昇や脱分極刺激によりチャネルの開口確率が亢進する。 代表的なカルシウム依存性塩素チャネルとしてCLCAチャネルが知られる。bestrophinファミリーやanoctamin/TMEM16ファミリーの一部、tweetyファミリーもカルシウム依存性塩素チャネルに属する。
=== 発現  ===


== CFTR（Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）  ==
　ClC-2は神経系では広く神経、[[グリア]]ともに、また胎生期、生後ともに、その発現が認められる。ClC-3、-4、-6、-7も神経系に広く発現しているが、そのほとんどが細胞内小胞膜上（[[エンドソーム]]、[[リソソーム]]等、ClC-3は一部の[[シナプス小胞]]にも）に分布している。


　CFTRは構造上ABC（ATP-binding cassette）トランスポーター・スーパーファミリーに属するが、トランスポーターとしては機能せずcAMP依存性のCl<sup>-</sup>チャネルとして働く。
=== 機能  ===


== 容量感受性塩素チャネル (volume-sensitive chloride channels)  ==
==== ClC-2 ====


　細胞容積の変化に伴い開口する塩素チャネルである。細胞容積調節の際、細胞膨張後の調節性容積減少(regulatory volume decrease)時に開口するチャネルであり、電気生理学的な特徴から容積感受性外向整流性(volume-sensitive outwardly rectifying, VSOR) 塩素チャネルと呼ばれるが、分子実体は明らかになっていない。ClCチャネルの一部が、このチャネルに属すると考えられてきたが、否定的な見解が多い。 　
　ClC-2は膜電位の過分極や細胞外pHの減少等で活性化される内向き[[wikipedia:ja:整流|整流]]性塩素チャネルである。多くの成熟した神経細胞のように細胞内Cl<sup>–</sup>濃度が低い（&lt;10 mM）場合は、[[抑制性シナプス]]入力等で誘起される膜電位過分極の維持を通じて、神経細胞の興奮性の抑制に寄与しうる。


== リガンド作動性塩素チャネル  ==
　また、ClC-2 [[KOマウス]]では中枢神経系の白質変性（[[髄鞘]]内に多数の液胞形成）が起こることが報告されており、そのことから[[ClC-2チャネル]]が、他の[[K+チャネル|K<sup>+</sup>チャネル]]とともに、細胞間隙中の細胞外イオン濃度の恒常性維持に関わっている可能性が示唆されている。ClC-2は細胞膨張により活性化しうることも知られているが、その後の細胞容積の復元への役割は、同時に活性化されるVSORに比して小さいことがClC-2 KOマウスで示されている。


　他項目（グリシン受容体、GABA受容体）を参照
==== ClC-3、-4、-6、-7 ====


= <br>構造  =
　ClC-4についてはCl<sup>-</sup>/H<sup>+</sup>交換輸送の機能を有することが発現系にて確認されている。その他のClC-3、-6、-7については未だ交換輸送の機能は確定していないが、いずれも主に細胞内小胞膜上に分布していること、そして結晶構造の解かれているバクテリアのClCタンパク質がCl<sup>-</sup>/H<sup>+</sup>交換輸送体であり、その機能に特徴的なアミノ酸配列をClC-3、-4、-6、-7のいずれもが共通に持つことから、いずれもCl<sup>-</sup>/H<sup>+</sup>交換輸送の機能を有すると考えられている。交換輸送の割合はCl<sup>-</sup>：H<sup>+</sup> = 2：1と考えられ、小胞内の酸性化促進（小胞性[[H+ポンプ|H<sup>+</sup>ポンプ]]の駆動により生ずる電荷移動のCl<sup>-</sup>による中和を通じて）に寄与すると考えられている。


== 電位依存性塩素チャネル(ClCチャネル)  ==
　ClC-3と-4については、過剰発現により一部細胞膜に発現した際の電流が観測されており、急峻な外向き整流性（高い脱分極でのみ活性化）が確認されている。


　ClCチャネルをコードする遺伝子は、Jentschらによりシビレエイ（学名 ''Torpedo marmorata'')の発電器官からクローニングされ、Clc-0と命名された(Jentsch et al, 1990, Nature&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;2174129&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;)。現在ほ乳類では9種類の遺伝子（ヒト：''CLCN1, CLCN2, CLCN3, CLCN4, CLCN5, CLCN6, CLCN7, CLCNKA, CLCNKB''）が同定されている。
　ClC-3 KOマウスでは[[網膜]]と[[海馬]]の変性、脱失、ClC-7 KOマウスでも網膜変性やリソソーム蓄積による神経変性が認められることが報告されているが、それぞれのClCの機能との連関は明らかになっていない。


[[Image:ClC.JPG|right|623x182px|図1. ClCチャネル]]
===疾患との関連===


X線結晶構造解析から同定された全てのClCチャネルの基本構造（右図）は共通し、18のセグメントで構成された複雑なトポロジーを持つ。ClCチャネルは、１つのポアをもつサブユニットタンパク質が２つ会合して二量体を形成するため、計２つのポアを有するDouble-barreledチャネルである。各ポアはイオン選択性やコンダクタンスなどの特性を保持しており、他方のポアの開閉状態に関わらず独立して開閉する。一方で２つのポアは同時にも機能しうる。真核生物のClCタンパク質のC末端には、タンパク質-タンパク質相互作用やチャネルの活性に重要な役割を持つ２つのcystathionine-&amp;beta-synthase (CBS) ドメインが存在する。
　神経系におけるClCタンパク質の異常と疾患との関連は未だ確立していない。但し、神経系以外では、ClC-1の変異と先天性ミオトニア、ClC-5の変異とDent病（近位尿細管障害と腎石灰化）、ClC-7の変異と大理石骨病（破骨細胞の骨吸収機能障害による骨硬化）との関連がよく知られている。<br>
　なお、かつてヒトClC-2の遺伝子（<i>CLCN2</i>）異常は[[特発性全般てんかん]]の原因となりうることが報告されたが、そのClC-2変異体の機能解析の結果、現在その報告に対しては否定的な見解が占める。


== カルシウム依存性塩素チャネル  ==
== カルシウム依存性塩素チャネル  ==
[[Image:CaCC.JPG|thumb|right|270px|'''図2．カルシウム依存性塩素チャネルの一つAno1(TMEM16A)チャネルの構造'''<br>細胞質側にN末端とC末端を持ち、8回膜貫通領域から成る構造が示唆されている。(<ref name=ref8 />より転載)。]]
　細胞内Ca<sup>2+</sup>濃度の上昇に応じて活性化される塩素チャネルである。古くから神経系の細胞を含む、様々な細胞種で確認されていた最も典型的なカルシウム依存性塩素チャネル（CaCC）の主な責任分子が、近年[[Anoctamin]]/[[TMEM16]]ファミリーの[[Ano1]]/[[TMEM16A]]及び[[Ano2]]/[[TMEM16B]]であることが確定した<ref name="ref2"><pubmed>22090471</pubmed></ref><ref name="ref3"><pubmed>19827947</pubmed></ref>。また、[[卵黄状黄斑ジストロフィ]]（[[ベスト病]]）の原因遺伝子として主に[[網膜色素上皮]]に発現し、神経系全般にも或る程度の発現が認められているBestrophinファミリー（Best1-4）もCaCC活性を持つことが知られている<ref name="ref4"><pubmed>18391176</pubmed></ref>。（なお、かつてCaCCの候補として挙げられていた[[CLCA]]及び[[TTYH]]ファミリーのCaCCとしての機能については、現在否定的な見解が占める。）


[[Image:CaCC.JPG|right|245x249px|図2. カルシウム依存性塩素チャネルの一つAno1 (TMEM16A)チャネルの構造]]
=== 構造  ===
==== Anoctamin/TMEM16ファミリー  ====


=== CLCAチャネル  ===
　Ano1/TMEM16Aについては、近年二量体を形成していることが示され、アミノ酸疎水性度の解析から、各サブユニットは8回膜貫通領域を持ち、細胞質側に大きなN末端とC末端から成る構造物を持つことが示唆されている（図2）。ポア領域やCa<sup>2+</sup>結合部位及び[[電位センサー]]部位は未だ同定されていないが、他のCa<sup>2+</sup>依存性、電位依存性イオンチャネルでよく知られる構造との類似性は認められていない。


　 　ヒトでは4種類のCLCAチャネルをコードする遺伝子 (''CLCA1, CLCA2, CLCA3, CLCA4'')が同定されている。この遺伝子ファミリーのメンバーは、染色体1p31-p32の同じ領域にマップされ、サイズ、遺伝子配列、予想される構造に相同性が高い。
==== Bestrophinファミリー  ====


=== bestrophinファミリー  ===
　Bestrophinチャネルも少なくとも二量体以上の多量体を形成し、各サブユニットは少なくとも4つの膜貫通領域を持つことが示唆されている。各サブユニットのC末端側に、酸性アミノ酸のクラスター領域と[[EFハンドモチーフ]]で構成されるCa<sup>2+</sup>結合部位がある。Ca<sup>2+</sup>結合後にN末端とC末端領域の相互作用が起こり活性化することが、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]Best1で示されている。


　ヒトでは4種類のbestrophinチャネルをコードする遺伝子 (''BEST1, BEST2, BEST3, BEST4'')が同定されている。C末端側に酸性アミノ酸のクラスター領域とEFハンドモチーフで構成されるカルシウム結合部位がある。ヒトBest1はカルシウムイオン結合後にN末とC末領域の相互作用が起こり活性化する。
=== 発現 ===
　Ano1/TMEM16Aは神経系では主に[[末梢神経]]系（[[後根神経節]]や[[交感神経節]]細胞）に強い発現が認められる。Ano2/TMEM16Bは特に網膜や[[嗅神経]]で多く、脳内では[[大脳皮質]]、[[中脳]]、[[脳幹]]部に或る程度の発現が報告されている。


=== anoctamin/TMEM16ファミリー  ===
　BestrophinファミリーのBest1は広く神経、グリア双方で発現が報告されており、Best2は特に嗅神経での発現が認められている。Best3、Best4は神経系でのタンパク質レベルでの発現は未だ確認されていないが、mRNAは脳内の神経、グリア双方で或る程度の発現が確認されている。


　anoctamin/TMEM16ファミリーは近年カルシウム依存性塩素チャネルの候補として同定された塩素チャネルである。Ano1(TMEM16A)およびAno2　(TMEM16B)はカルシウム依存的に塩化物イオンを透過させる性質を持つことが証明されている。
=== 機能 ===


=== tweetyファミリー  ===
　Ano1/TMEM16Aが発現する後根神経節細胞は細胞内Cl<sup>–</sup>濃度が高く（&gt;30 mM）、古くからCaCC活性化による[[活動電位]]の後[[脱分極]]相の形成が知られている。即ち、この神経でのAno1/TMEM16Aの活性化は膜興奮性を高め、それが例えば発痛物質[[ブラジキニン]]の作用後の細胞内Ca<sup>2+</sup>濃度上昇に伴う[[痛覚神経]]の発火頻度上昇に関わることが知られている<ref name="ref13"><pubmed>20335661</pubmed></ref>。また、嗅神経の[[嗅毛]]では、におい物質の[[Gタンパク質共役型受容体]]への結合により、[[cAMP依存性陽イオンチャネル]]とともにAno2/TMEM16Bが活性化され、ともに脱分極性の電流をもたらすことで嗅神経の発火を誘起することが知られている。但し、Ano2/TMEM16B KOマウスでそのCaCC成分が消失しても、嗅覚自体にはそれほど強い影響を与えないことも報告されている<ref name="ref14"><pubmed>21516098</pubmed></ref>。


　ショウジョウバエ(Drosophila)の''flightless''遺伝子座に存在するTweety遺伝子のヒトホモログ遺伝子として同定されたtweetyファミリー(ヒト：''TTYH1, TTYH2, TTYH3'') もカルシウム依存的に塩化物イオンを透過させる性質を持つ。
　一方、細胞内Cl<sup>–</sup>濃度が低い（&lt;10 mM）多くの成熟神経細胞では、CaCC活性は膜興奮性を抑制する。例えば海馬の[[錐体細胞]]では、活動電位中のCa<sup>2+</sup>流入により活性化されたAno2/TMEM16Bによる活動電位の再分極の促進や、興奮性シナプス入力時のCa<sup>2+</sup>流入により活性化されたAno2/TMEM16Bによるシナプス後電位の抑制が認められている<ref name="ref15"><pubmed>22500639</pubmed></ref>。


== CFTR  ==
　Best1については、近年[[アストログリア]]の主なCaCCであると報告されると同時に、同チャネルを通じてグルタミン酸や[[GABA]]がアストログリアから周囲に放出されることにより、シナプス機能や神経興奮性の調節が行われるとの報告がなされた<ref name="ref16"><pubmed>20929730</pubmed></ref><ref name="ref17"><pubmed>23021213</pubmed></ref>。Best2はかつて嗅神経でのCaCC候補の1つであったが、Best2 KOマウスとWTマウスでCaCCに大きな相違が認められず、後に嗅神経でのCaCCは上記のようにAno2/TMEM16Bによることが確定している。


[[Image:CFTR.JPG|right|623x183px|図3. CFTRチャネル]] 　CFTRは12回膜貫通型糖タンパク質であり、6 個の疎水性膜貫通構造と 2 個の ATP 結合部(nucleotide-binding domain, NBD）および PKA によるリン酸化を受ける調節（R）ドメインの繰り返しモチーフから構成される。Rドメインがリン酸化を受けた状態でNBDの二量体化に伴ってチャネルゲートが開き、NBD二量体の解離によってチャネルゲートが閉じると考えられている。
　Best3、Best4の神経系での機能は未だ調べられていない。


= <br>機能  =
　BestrophinチャネルはHCO<sub>3</sub><sup>–</sup>に対する透過性が高く、また[[L型電位依存性Ca2+チャネル|L型電位依存性Ca<sup>2+</sup>チャネル]]との相互作用を介してCa<sup>2+</sup>流入量も変化させうることから、細胞内Ca<sup>2+</sup>動態やpHの恒常性維持にも寄与している可能性が示唆されている<ref name="ref3" /><ref name="ref4" />。


　神経系において塩素チャネルは、細胞内外の塩化物イオンを電気化学的な勾配に沿って透過させることにより、細胞容積調節、静止膜電位の形成や安定化、細胞の興奮性を調節する。容積依存性塩素チャネルは、神経細胞やグリア細胞からATPやグルタミン酸、アスパラギン酸、タウリンなどの低分子物質を放出するメカニズムに関与する。塩素チャネルは、これらの調節を介して細胞周期・細胞移動・形態形成（突起伸展など）・細胞死の調節など多様な細胞機能に寄与する。 　
===疾患との関連===


== 電位依存性塩素チャネル(ClCチャネル) 　 ==
　Ano1/TMEM16A及びAno2/TMEM16Bの異常と神経系疾患との関連は未だ不明である。但し、Ano1/TMEM16AはCaCCの機能が判明する以前より、悪性腫瘍、特に消化管間質腫瘍（GIST）で豊富に発現していることが知られており、それはその腫瘍の起源とされる消化管運動のペースメーカー細胞（カハールの介在細胞、interstitial cell of Cajal; ICC）がAno1を豊富に発現していることを反映すると考えられている。<br>
　Best1については、卵黄状黄斑ジストロフィ（ベスト病）や硝子体網脈絡膜症の発症と関わる変異体が100種類以上知られており、それらの変異体の多くでCaCC機能の減退が認められている。しかし、その減退と発症機序との関連には不明点や疑問点が多い。また、それらの変異体と神経・グリア機能の異常との関連等も未だ明らかになっていない。
　


これまでに神経系で発現しチャネルとして機能することが報告されているClCチャネルの生理機能とその役割について紹介する。
== 細胞容積感受性塩素チャネル  ==


=== ClC-2 　  ===
　典型的には細胞容積の増大に伴い開口する塩素チャネルである。神経系の細胞を含む、あらゆる細胞種で容積増大により最も多く活性化されるのが、細胞容積感受性外向整流性アニオンチャネル（volume-sensitive outwardly rectifying anion channel; VSOR）と呼ばれるものである。その分子実体は長らく解明されていなかったが<ref name="ref5"><pubmed>19171657</pubmed></ref>、近年ロイシンリッチリピート配列を持つLRRC8Aが不可欠な分子要素であることが報告された<ref><pubmed> 24725410 </pubmed></ref><ref><pubmed> 24790029 </pubmed></ref>。但し、LRRC8Aがポア構造を持つチャネル本体なのか、あるいはそれに付随する制御蛋白なのか否かについては、まだ解明されていない<ref name="refTO"><pubmed> 24937753 </pubmed></ref>。


ClC-2は、細胞膨張時や膜電位の過分極時、細胞外pHの減少によって活性化される内向き整流性塩素チャネルである。神経細胞の興奮性を調節することが示唆されている。ヒトCLCN-2の遺伝子異常は特発性全般性てんかんの原因となることが報告されている。
　その他、マキシアニオンチャネル（maxi-anion channel）<ref name="ref6"><pubmed>19340557</pubmed></ref>と呼ばれるものや、上述のClC-2、Best1も容積感受性があることが知られている。


=== ClC-3  ===
=== 構造 ===


外向き整流性塩素チャネルであるClC-3は一般的にはCl<sup>-</sup>/H<sup>+</sup>-交換輸送体として機能して（小胞内にH<sup>+</sup>を蓄積して）、神経伝達物質の放出に関与することが知られる。細胞の種類によっては形質膜で塩素チャネルとして働き、神経細胞の活動を制御する可能性を示唆する報告もある（報告例：海馬神経細胞, Wang et al., 2006, Neuron）。
　細胞容積感受性塩素チャネル（VRAC）として代表的なVSORやマキシアニオンチャネルの分子実体は未だ明らかになっていないが、様々な大きさの[[ポリエチレングリコール]]によるチャネル電流の抑制程度の検討から、それぞれのポアの内径が約0.6 nm、1.3 nmと推定されている<ref name="ref6" /><ref name="ref9"><pubmed>15498575</pubmed></ref>。このことはVSORがグルタミン酸（分子径～0.35 nm）透過性を持つこと、マキシアニオンチャネルが[[ATP]]（～0.65 nm）透過性を持つことと合致する。


== カルシウム依存性塩素チャネル ==
=== 発現 ===
 
　近年不可欠な分子要素が同定されたばかりのVSORや、まだ責任分子が同定されていないマキシアニオンチャネルについて、それらのmRNA及びタンパク質の神経系での発現分布はまだ確認されていないが、機能的には細胞に低浸透圧負荷を与えて膨張させることにより、少なくともVSORについては、その活性は神経、グリア双方で確実に観測される<ref name="ref5" /><ref name="refTO" />。マキシアニオンチャネルについても、神経、グリア双方でその活性は報告されているが、低浸透圧負荷の場合はVSOR活性の方が圧倒的に優勢なため、明瞭な観測には予めVSOR活性化を阻害剤で抑制しておく必要がある<ref name="ref6" />。
 
=== 機能 ===
 
　細胞膨張時の細胞容積感受性塩素チャネル活性化の主たる役割は、細胞内Cl<sup>–</sup>の流出を促して細胞内浸透圧を減少させることにより、細胞容積を元の大きさに戻すこと（調節性容積減少; regulatory volume decrease; RVD）である。但し、その達成にはK<sup>+</sup>流出も同時に起こって電気的中性が保たれることで、持続的な正味の溶質（KCl）の流出が起こる必要がある。生理的範囲の神経活動においても、高頻度神経発火中は神経細胞内に向かって正味NaClの流入が起こり、また活動電位の再分極中に神経から放出されたK<sup>+</sup>がCl<sup>–</sup>とともに隣接するアストログリアに流入することで、双方の細胞とも膨張しうるが、細胞容積感受性塩素チャネルはそれらの膨張の緩和及び容積の復旧に関わると考えられる<ref name="refTO" />。
 
　VSORは細胞膨張時のみならず、種々の[[受容体]]刺激を通じて細胞膨張を伴わずに活性化されうることが知られている。その場合は同様に細胞内溶質が流出することにより、細胞容積の縮小が誘起される。この機序はアポトーシスの必要条件となっていることが知られている<ref name="ref5" />。また、近年この受容体刺激を介するVSOR活性化は、1細胞上で局所的に誘導されうることが判明し<ref name="ref18"><pubmed>21690189</pubmed></ref>、VSOR活性化が局所的な容積調節を伴う細胞の形態変化や移動を駆動する役割を持つことも示唆されている<ref name="refTO" />。
 
　また、VSORはグルタミン酸、マキシアニオンチャネルはグルタミン酸及びATPに対する透過性を持つことから、これらは細胞間情報伝達にも寄与しうることが知られている<ref name="ref5" /><ref name="refTO" /><ref name="ref6" />。
 
===疾患との関連===
 
　虚血性脳血管障害における過興奮性毒性（excitotoxicity）をもたらすグルタミン酸の大部分は、アストログリアからのVSORを介する放出によるものであることが知られている<ref name="ref5" /><ref name="refTO" />。従って、脳浮腫軽減のための高浸透圧負荷は、VSOR活性化の抑制を通じて過興奮性毒性を軽減する意義もある。また、同障害時の細胞間ATPシグナリングにおいて、マキシアニオンチャネルはそのATPの放出経路の一端を担うことが示されている<ref name="ref6" />。<br>
　また、悪性腫瘍細胞は、その組織への浸潤の際に細胞容積がダイナミックに変化しており、VSORを始めとする細胞容積感受性塩素チャネルの活性化がその容積変化を駆動していることが、例えばグリオーマ細胞で示されている<ref name="ref19"><pubmed>11567057</pubmed></ref><ref name="ref20"><pubmed>22114291</pubmed></ref>。
 
== CFTR塩素チャネル  ==
{{Pfam_box
| Symbol = CFTR
| Name =
| image =Protein_CFTR_PDB_1xmi.png
| width =250
| caption =Structure of the CFTR protein. Based on [[w:PyMOL | PyMOL]] rendering of PDB [http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1xmi 1xmi].
| Pfam= PF14396
| SMART=
| Prosite =
| SCOP = 1xf9
| PDB=
{{PDB3| 1xf9}}
}}
　[[嚢胞性線維症]]（cystic fibrosis）の原因遺伝子として同定されたCFTRは、神経系でも或る程度の発現が報告されている。[[cAMP依存性リン酸化酵素]]（[[PKA]]）によるリン酸化を通じて活性化される塩素チャネルである<ref name="ref7"><pubmed>18304008</pubmed></ref>。
 
=== 構造 ===
[[Image:CFTR.gif|thumb|right|350px|'''図3．CFTRチャネル'''<br>リン酸化領域（R domain）により結ばれた2つの膜貫通領域（MSD）とATP結合領域（NBD）のペアが向かい合ってチャネルが形成される(<ref name=ref8 />より転載)。]]
 
　CFTRチャネルは12個の膜貫通部位を持ち、そのうちの6個ずつが1組で1つの膜貫通領域（membrane-spanning (transmembrane) domain; MSD (TMD)）を構成し、それぞれのMSDについて細胞質側に1つのATP結合領域（nucleotide-binding domain; NBD）が連結する。


　嗅球の感覚神経の嗅毛ではカルシウム依存性塩素チャネルが、におい物質により惹起される脱分極性の電流の発生に関与することが知られる。このGタンパク質共役型受容体の刺激に伴って活性化される塩素チャネルとしてAno1とAno2が重要な役割を担う（Stephan et al, 2009, PNAS）。 　近年小脳バーグマングリアからGABAを放出して小脳顆粒細胞のtonic GABA作用を生じさせる分子もbestrophinファミリーに属する塩素チャネルであることが報告された (Lee et al, 2010, Science&lt;ref&gt;&lt;pubmed&gt;20929730&lt;/pubmed&gt;&lt;/ref&gt;)。  
　さらに、PKA によるリン酸化を受ける調節領域（Rドメイン）が2つのMSD-NBDペアを連結し、それらのペアが向かい合わせの配向を取ることにより、チャネルが形成されると考えられている（図3）。Rドメインがリン酸化を受けた状態でNBDにATPが結合すると、NBDの二量体化に伴ってチャネルゲートが開き、その後ATPの加水分解によりNBD二量体が解離し、チャネルゲートが閉じると考えられている<ref name="ref10"><pubmed>23284076</pubmed></ref>。  


== CFTR ==
=== 発現 ===


　脳の神経系においてCFTRの生理的な機能についてはよく分かっていない。
　神経系での発現は[[wikipedia:ja:上皮細胞|上皮細胞]]に比して少ないが、脳内の広範な部位の神経細胞、但し細胞膜上よりもむしろ細胞質内に多くチャネルの発現が認められるとの報告がある<ref name="ref12"><pubmed>19654104</pubmed></ref>。一方、グリアではあまり発現は認められていない。


== 容量感受性塩素チャネル ==
=== 機能 ===


　容積感受性外向整流性(VSOR) 塩素チャネルは、細胞膨張後の調節性容積減少(regulatory volume decrease)に関与する。この塩素チャネルは外向き整流性でI<sup>-</sup>の方がCl<sup>-</sup>より高いイオン透過選択性を示すが、この特性を持つ塩素チャネルの分子実体はまだ同定されていない。 　
　上皮細胞におけるCFTRチャネルの主たる役割は、細胞外へのCl<sup>–</sup>流出を通じて細胞外への水の移動を促し、外分泌液量を確保することであるが、神経系におけるCFTRチャネルの機能は未だよく分かっていない。神経におけるチャネルの分布から、細胞内小胞構造内外のCl<sup>–</sup>や水の出入りを制御している可能性は考えられるが、未だ検討されていない。


= 発現  =
===疾患との関連===


　　基本的に塩素チャネルは齧歯類の脳でユビキタスに発現する。ClC-2は大脳皮質、海馬、嗅球や小脳における大型ニューロンに強く発現する(Clayton et al, 1998)。ClC-3は海馬、小脳、嗅球に強く発現する(Kawasaki et al, 1994)。マウスClCaファミリーは嗅球に特徴的な強い発現がみられる(Piirsoo et al, 2009) 。
　嚢胞性線維症では神経系の異常はあまり目立たないか、副次的ないし非特異的と考えられる場合が多いこともあり、チャネル異常により誘起されうる神経系の病態についても未だよく知られていない。


{| border="1" cellspacing="1" cellpadding="1" width="1000"
== 関連項目  ==
|-
|
| 遮断薬（阻害剤）
| シングルチャネル<br>コンダクタンス　(pS)
| イオン選択性<br>
| 関連するヒトの疾患
|-
| CFTR
| CFTR(inh)-172<br>グリベンクラミド<br>ロニダミン<br>DPC
| 5-8
| Br- &gt; Cl- &gt; I-
| 嚢胞性線維症
|-
| CLCA
| タルニフルメート<br>ジチオスレイトール<br>DIDS<br>ニフルミン酸<br>タモキシフェン
| 1-10
| I- &gt; Br- &gt; Cl-
|
|-
| CLC
| 9AC<br>CPP<br>クロロトキシン<br>ジフェニルホスフィン酸クロリド<br>DIDS<br>IAA-94<br>NPPB<br>ニフルミン酸<br>タモキシフェン<br>
| 1-9
| Cl-　&gt; Br- &gt; I-
| CLCN1：筋強直症<br>CLCN2：若年性ミオクロニーてんかん<br>CLCNKB：バーター症候群<br>CLCN5：遺伝性腎疾患（Dent病、低リン血症性くる病、X染色体連鎖劣性腎結石症）<br>CLCN7：大理石骨病
|-
| VSOR塩素チャネル
| DCPIB<br>DNDS<br>DIDS<br>NPPB<br>SITS<br>タモキシフェン
|
| I- &gt; Cl-
|
|}


※ 注釈 9AC：9-アントラセンカルボン酸 (9-anthracene-carboxylic acid) CPP：3-(4-クロロフェノキシ)プロパン酸 (p-chlorophenoxy-propionic acid) DCPIB：4-(2-butyl-6,7-dichloro-2-cyclopentylindan-1-on-5-yl)oxybutyric acid DIDS：4,4-ジイソチオシアナトスチルベン-2,2-ジスルホン酸, 二ナトリウム塩(4,4′-Diisothiocyanatostilbene-2,2′-disulfonic acid disodium salt hydrate) DNDS：4,4'-ジニトロスチルベン-2,2'-ジスルホン酸二ナトリウム(4,4'-dinitrostilbene-2,2'-disulfonate) NPPB：2-[(3-フェニルプロピル)アミノ]-5-ニトロ安息香 (Nitro-2-(3-phenylpropylamino)benzoic acid) SITS：4-アセチルアミノ-4'-イソチオシアナトスチルベン-2,2'-ジスルホン酸ジナトリウム(4-Acetamido-4′-isothiocyanato-2,2′-stilbenedisulfonic acid disodium salt hydrate) THIP：4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[5,4-c]ピリジン-3(2H)-オン•塩酸塩(4,5,6,7-Tetrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridin-3-ol hydrochloride) TPMPA：(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)メチルホスフィン酸((1,2,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)methylphosphinic acid)
*[[GABA受容体]]
*[[イオンチャネル]]
*[[活動電位]]
*[[カルシウム]]
*[[カルシウムチャネル]]
*[[カリウムチャネル]]
*[[グリシン]]  
*[[グルタミン酸]]  
*[[細胞死]]
*[[細胞膜]]
*[[静止膜電位]]
*[[電位依存性チャネル]]
*[[トランスポーター]]
*[[ナトリウムチャネル]]


<br>参考文献  
== 参考文献 ==


<ref>Clayton GH, Staley KJ, Wilcox CL, Owens GC and Smith RL (1998) Developmental expression of ClC-2 in the rat nervous system. Dev Brain Res 108: 307-318</ref><ref>Duran C, Thompson CH, Xiao Q and Hartzell HC (2010) Chloride channels: often enigmatic, rarely predictable. Annu Rev Physiol 72: 95-121</ref><ref>Jentsch TJ, Steinmeyer K and Schwarz G. (1990) Primary structure of Torpedo marmorata chloride channel isolated by expression cloning in Xenopus oocytes. Nature 348: 510-4</ref><ref>Jentsch TJ (2008) CLC chloride channels and transporters: from genes to protein structure, pathology and physiology. Crit Rev Biochem Mol Biol 43: 3-36</ref><ref>Kawasaki M, Uchida S, Monkawa T, Miyawaki A, Mikoshiba K, Marumo F and Sasaki S (1994) Cloning and expression of a protein kinase C-regulated chloride channel abundantly expressed in rat brain neuronal cells. Neuron 12: 597-604.</ref><ref>Lee S, Yoon BE, Berglund K, Oh SJ, Park H, Shin HS, Augustine GJ and Lee CJ. (2010) Channel-mediated tonic GABA release from glia. Science 330: 790-6</ref><ref>Okada Y, Sato K, and Numata T (2009) Pathophysiology and puzzles of the volume-sensitive outwardly rectifying anion channel J Physiol 587: 2141-2149</ref><ref>Piirsoo M, Meijer D and Timmusk T (2009) Expression analysis of the CLCA gene family in mouse and human with emphasis on the nervous system. BMC Dev Biol 9:10</ref><ref>Stephan AB, Shum EY, Hirsh S, Cygnar KD, Reisert J and Zhao H. (2009) ANO2 is the cilial calcium-activated chloride channel that may mediate olfactory amplification. Proc Natl Acad Sci U S A 106: 11776-81</ref><ref>Verkman AS and Galietta LJV (2009) Chloride channels as drug targets. Nat Rev Drug Discov 8: 153-171</ref><ref>Wang XQ, Deriy LV, Foss S, Huang P, Lamb FS, Kaetzel MA, Bindokas V, Marks JD and Nelson DJ. (2006) CLC-3 channels modulate excitatory synaptic transmission in hippocampal neurons. Neuron 52: 321-33</ref><references />
<references />

2015年10月11日 (日) 23:04時点における最新版

秋田 天平、熊田 竜郎、福田 敦夫
浜松医科大学 医学部
DOI：10.14931/bsd.2648　原稿受付日：2013年3月7日　原稿完成日：2013年4月5日
担当編集委員：林 康紀（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）

英語名: chloride channel

同義語: アニオンチャネル、クロライドチャネル、Cl−チャネル、塩素イオンチャネル　

　塩素チャネルとは、細胞膜に組み込まれたイオンチャネルの一種で、主に塩化物イオン（Cl−）を受動的に透過させる。ほとんどの塩素チャネルは、Cl−以外のI−、Br−、F−等の無機陰イオン（アニオン）にも透過性を示し、またNO3-、SCN-、HCO3−やグルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸アニオンにも透過性を示すものも多いことから、一般にアニオンチャネルとも呼ばれる。細胞膜電位、細胞内カルシウムイオン濃度、細胞容積の変化や、リガンドの結合あるいはcAMP依存性のリン酸化反応に応答して開口する塩素チャネルがある。神経系において最もよく知られる塩素チャネルは、神経細胞の興奮、抑制調節に関与するリガンド作動性塩素チャネル（GABAA受容体、GABAC受容体、グリシン受容体）であるが、この項ではそれ以外の塩素チャネルについて解説する。リガンド作動性以外の塩素チャネルについて、現在のところ特異的な阻害薬がほとんど無い。塩素チャネルは神経系を含むあらゆる種類の細胞に発現し、膜電位や細胞容積の調節、細胞の移動、増殖や細胞死（アポトーシス）、分泌などの細胞の基本機能に広く関与しており、チャネルとの関連疾患も数多く知られている。

種類

　哺乳類の神経系に発現している塩素チャネルは以下の5つに大別される。

  1. ClC塩素チャネル
  2. カルシウム依存性塩素チャネル（calcium-activated chloride channel; CaCC)
  3. 細胞容積感受性塩素チャネル (volume-regulated chloride/anion channel; VRAC)
  4. CFTR（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）塩素チャネル
  5. リガンド作動性塩素チャネル

　このうち、リガンド作動性塩素チャネルに関してはGABA受容体、グリシン受容体を参照。

表　塩素チャネルのまとめ　リガンド作動性塩素チャネルをのぞく
ファミリー 遺伝子名 シングルチャネルコンダクタンス（pS） イオン透過性 遮断薬（阻害剤） 関連疾患
ClC塩素チャネル ClC-2 (CLCN2) ～3 Cl– > Br– > I– Zn2+, Cd2+, NPPB, 9-AC, DPC n.d.
ClC-3 (CLCN3)
ClC-4 (CLCN4) 		n.d. Br– ≥ Cl– > I– n.d. n.d.
ClC-6 (CLCN6)
ClC-7 (CLCN7) 		n.d. n.d. n.d. 大理石骨病（ClC-7）
カルシウム依存性塩素チャネル Ano1/TMEM16A (ANO1)
Ano2/TMEM16B (ANO2) 		～8 I– > Br– > Cl– NFA, DIDS, SITS, NPPB, DPC 消化管間質腫瘍（GIST; Ano1）
Best1 (BEST1)
Best2 (BEST2) 		～2 I– > Br– > Cl– NFA, DIDS, NPPB 卵黄状黄斑ジストロフィ（ベスト病）
常染色体優性硝子体網脈絡膜症
細胞容積感受性塩素チャネル VSORアニオンチャネル（遺伝子未同定） 50-80 （脱分極時）
10-20 （過分極時） 		I– > Br– > Cl– DIDS, SITS, DNDS, NPPB, NFA, IAA-94, phloretin, DCPIB 脳血管障害
マキシアニオンチャネル （遺伝子未同定） 300-400 I– > Br– > Cl– Gd3+, DIDS, SITS, NPPB, アラキドン酸 脳血管障害
CFTR塩素チャネル CFTR (CFTR) 6-10 Br– ≥ Cl– > I– CFTRinh-172, グリベンクラミド, ロニダミン, DPC, NPPB 嚢胞性線維症

遺伝子名はAllen Brain Atlasのin situハイブリダイゼーションデーターへのリンク

9-AC：anthracene-9-carboxylate
DCPIB：4-(2-butyl-6,7-dichloro-2-cyclopentylindan-1-on-5-yl)oxybutyric acid
DIDS：4,4′-diisothiocyanatostilbene-2,2′-disulfonic acid
DNDS：4,4'-dinitrostilbene-2,2'-disulfonate
DPC：diphenylamine-2-carboxylate
IAA-94：indanyloxyacetic acid 94
n.d.：未定または検出できず（not determined or detected）
NFA：niflumic acid
NPPB：5-nitro-2-(3-phenylpropylamino)benzoic acid
SITS：4-acetamido-4′-isothiocyanato-2,2′-stilbenedisulfonic acid

ClC塩素チャネル

1ots opm.gif
E. coli由来ClC塩素チャネルの構造
Identifiers
Symbol Voltage_CLC
Pfam PF00654
InterPro IPR014743
SCOP 1kpl
SUPERFAMILY 1kpl
TCDB 1.A.11
OPM superfamily 10
OPM protein 1ots
CDD cd00400

　塩素チャネルとして最初にシビレエイ（学名 Torpedo marmorata）の発電器官からクローニングされた遺伝子ファミリーに属するものである[1]。哺乳類では9種類知られており、そのうち神経系に発現が知られているのは主にClC-2、-3、-4、-6、-7である。ClC-2は主に形質膜に分布して電位感受性塩素チャネルとして機能し、その他のClC-3、-4、-6、-7は主に細胞内小胞膜に分布し、チャネルというよりは、むしろCl-/H+-交換輸送体として機能すると考えられている。

構造

図1．ClCチャネル
1つのサブユニットはA～Rの18のセグメントに分けられる。細胞質側にN末端とC末端があり、C末端側に2つのCBSドメインを持つ([2]より転載)。

　1つのポアを持つサブユニットタンパク質が2つ会合して二量体を形成するため、計2つのポアを有するdouble-barreledチャネルである。各ポアはイオン選択性やコンダクタンスなどの特性を保持しており、各ポアに内在するゲート機構（‘fast gate’）により他方のポアの開閉状態に関わらず独立して開閉しうるが、別の共有するゲート機構（‘slow (common) gate’）を通じて両ポアの開閉が同時にも制御されうる。

　バクテリアのClCタンパク質については既にX線結晶構造解析が進んでおり、各サブユニットが17の膜内へリックス構造（うち8つは膜を貫通せず途中で折り返す）を含む18のセグメントで構成された複雑なトポロジーが明らかになった（図1）。チャネル阻害剤の結合部位の解析やシステイン変異導入の解析から、この構造は全ての種のClCタンパク質で凡そ共通のものと考えられている。

　チャネルとCl-/H+-交換輸送の機能の違いは、細胞質側の或る1つのグルタミン酸残基の有無に起因しており、構造上の大差は無いことが判明している。なお、真核生物のClCタンパク質のC末端には、サブユニット間の相互作用やチャネルの活性に影響を与えうる2つのcystathionine-β-synthase (CBS) ドメインが存在する。

発現

　ClC-2は神経系では広く神経、グリアともに、また胎生期、生後ともに、その発現が認められる。ClC-3、-4、-6、-7も神経系に広く発現しているが、そのほとんどが細胞内小胞膜上（エンドソーム、リソソーム等、ClC-3は一部のシナプス小胞にも）に分布している。

機能

ClC-2

　ClC-2は膜電位の過分極や細胞外pHの減少等で活性化される内向き整流性塩素チャネルである。多くの成熟した神経細胞のように細胞内Cl–濃度が低い（<10 mM）場合は、抑制性シナプス入力等で誘起される膜電位過分極の維持を通じて、神経細胞の興奮性の抑制に寄与しうる。

　また、ClC-2 KOマウスでは中枢神経系の白質変性（髄鞘内に多数の液胞形成）が起こることが報告されており、そのことからClC-2チャネルが、他のK+チャネルとともに、細胞間隙中の細胞外イオン濃度の恒常性維持に関わっている可能性が示唆されている。ClC-2は細胞膨張により活性化しうることも知られているが、その後の細胞容積の復元への役割は、同時に活性化されるVSORに比して小さいことがClC-2 KOマウスで示されている。

ClC-3、-4、-6、-7

　ClC-4についてはCl-/H+交換輸送の機能を有することが発現系にて確認されている。その他のClC-3、-6、-7については未だ交換輸送の機能は確定していないが、いずれも主に細胞内小胞膜上に分布していること、そして結晶構造の解かれているバクテリアのClCタンパク質がCl-/H+交換輸送体であり、その機能に特徴的なアミノ酸配列をClC-3、-4、-6、-7のいずれもが共通に持つことから、いずれもCl-/H+交換輸送の機能を有すると考えられている。交換輸送の割合はCl-：H+ = 2：1と考えられ、小胞内の酸性化促進（小胞性H+ポンプの駆動により生ずる電荷移動のCl-による中和を通じて）に寄与すると考えられている。

　ClC-3と-4については、過剰発現により一部細胞膜に発現した際の電流が観測されており、急峻な外向き整流性（高い脱分極でのみ活性化）が確認されている。

　ClC-3 KOマウスでは網膜と海馬の変性、脱失、ClC-7 KOマウスでも網膜変性やリソソーム蓄積による神経変性が認められることが報告されているが、それぞれのClCの機能との連関は明らかになっていない。

疾患との関連

　神経系におけるClCタンパク質の異常と疾患との関連は未だ確立していない。但し、神経系以外では、ClC-1の変異と先天性ミオトニア、ClC-5の変異とDent病（近位尿細管障害と腎石灰化）、ClC-7の変異と大理石骨病（破骨細胞の骨吸収機能障害による骨硬化）との関連がよく知られている。
　なお、かつてヒトClC-2の遺伝子（CLCN2）異常は特発性全般てんかんの原因となりうることが報告されたが、そのClC-2変異体の機能解析の結果、現在その報告に対しては否定的な見解が占める。

カルシウム依存性塩素チャネル

図2．カルシウム依存性塩素チャネルの一つAno1(TMEM16A)チャネルの構造
細胞質側にN末端とC末端を持ち、8回膜貫通領域から成る構造が示唆されている。([2]より転載)。

　細胞内Ca2+濃度の上昇に応じて活性化される塩素チャネルである。古くから神経系の細胞を含む、様々な細胞種で確認されていた最も典型的なカルシウム依存性塩素チャネル（CaCC）の主な責任分子が、近年Anoctamin/TMEM16ファミリーのAno1/TMEM16A及びAno2/TMEM16Bであることが確定した[3][4]。また、卵黄状黄斑ジストロフィ（ベスト病）の原因遺伝子として主に網膜色素上皮に発現し、神経系全般にも或る程度の発現が認められているBestrophinファミリー（Best1-4）もCaCC活性を持つことが知られている[5]。（なお、かつてCaCCの候補として挙げられていたCLCA及びTTYHファミリーのCaCCとしての機能については、現在否定的な見解が占める。）

構造

Anoctamin/TMEM16ファミリー

　Ano1/TMEM16Aについては、近年二量体を形成していることが示され、アミノ酸疎水性度の解析から、各サブユニットは8回膜貫通領域を持ち、細胞質側に大きなN末端とC末端から成る構造物を持つことが示唆されている（図2）。ポア領域やCa2+結合部位及び電位センサー部位は未だ同定されていないが、他のCa2+依存性、電位依存性イオンチャネルでよく知られる構造との類似性は認められていない。

Bestrophinファミリー

　Bestrophinチャネルも少なくとも二量体以上の多量体を形成し、各サブユニットは少なくとも4つの膜貫通領域を持つことが示唆されている。各サブユニットのC末端側に、酸性アミノ酸のクラスター領域とEFハンドモチーフで構成されるCa2+結合部位がある。Ca2+結合後にN末端とC末端領域の相互作用が起こり活性化することが、ヒトBest1で示されている。

発現

　Ano1/TMEM16Aは神経系では主に末梢神経系（後根神経節や交感神経節細胞）に強い発現が認められる。Ano2/TMEM16Bは特に網膜や嗅神経で多く、脳内では大脳皮質、中脳、脳幹部に或る程度の発現が報告されている。

　BestrophinファミリーのBest1は広く神経、グリア双方で発現が報告されており、Best2は特に嗅神経での発現が認められている。Best3、Best4は神経系でのタンパク質レベルでの発現は未だ確認されていないが、mRNAは脳内の神経、グリア双方で或る程度の発現が確認されている。

機能

　Ano1/TMEM16Aが発現する後根神経節細胞は細胞内Cl–濃度が高く（>30 mM）、古くからCaCC活性化による活動電位の後脱分極相の形成が知られている。即ち、この神経でのAno1/TMEM16Aの活性化は膜興奮性を高め、それが例えば発痛物質ブラジキニンの作用後の細胞内Ca2+濃度上昇に伴う痛覚神経の発火頻度上昇に関わることが知られている[6]。また、嗅神経の嗅毛では、におい物質のGタンパク質共役型受容体への結合により、cAMP依存性陽イオンチャネルとともにAno2/TMEM16Bが活性化され、ともに脱分極性の電流をもたらすことで嗅神経の発火を誘起することが知られている。但し、Ano2/TMEM16B KOマウスでそのCaCC成分が消失しても、嗅覚自体にはそれほど強い影響を与えないことも報告されている[7]。

　一方、細胞内Cl–濃度が低い（<10 mM）多くの成熟神経細胞では、CaCC活性は膜興奮性を抑制する。例えば海馬の錐体細胞では、活動電位中のCa2+流入により活性化されたAno2/TMEM16Bによる活動電位の再分極の促進や、興奮性シナプス入力時のCa2+流入により活性化されたAno2/TMEM16Bによるシナプス後電位の抑制が認められている[8]。

　Best1については、近年アストログリアの主なCaCCであると報告されると同時に、同チャネルを通じてグルタミン酸やGABAがアストログリアから周囲に放出されることにより、シナプス機能や神経興奮性の調節が行われるとの報告がなされた[9][10]。Best2はかつて嗅神経でのCaCC候補の1つであったが、Best2 KOマウスとWTマウスでCaCCに大きな相違が認められず、後に嗅神経でのCaCCは上記のようにAno2/TMEM16Bによることが確定している。

　Best3、Best4の神経系での機能は未だ調べられていない。

　BestrophinチャネルはHCO3–に対する透過性が高く、またL型電位依存性Ca2+チャネルとの相互作用を介してCa2+流入量も変化させうることから、細胞内Ca2+動態やpHの恒常性維持にも寄与している可能性が示唆されている[4][5]。

疾患との関連

　Ano1/TMEM16A及びAno2/TMEM16Bの異常と神経系疾患との関連は未だ不明である。但し、Ano1/TMEM16AはCaCCの機能が判明する以前より、悪性腫瘍、特に消化管間質腫瘍（GIST）で豊富に発現していることが知られており、それはその腫瘍の起源とされる消化管運動のペースメーカー細胞（カハールの介在細胞、interstitial cell of Cajal; ICC）がAno1を豊富に発現していることを反映すると考えられている。
　Best1については、卵黄状黄斑ジストロフィ（ベスト病）や硝子体網脈絡膜症の発症と関わる変異体が100種類以上知られており、それらの変異体の多くでCaCC機能の減退が認められている。しかし、その減退と発症機序との関連には不明点や疑問点が多い。また、それらの変異体と神経・グリア機能の異常との関連等も未だ明らかになっていない。 　

細胞容積感受性塩素チャネル

　典型的には細胞容積の増大に伴い開口する塩素チャネルである。神経系の細胞を含む、あらゆる細胞種で容積増大により最も多く活性化されるのが、細胞容積感受性外向整流性アニオンチャネル（volume-sensitive outwardly rectifying anion channel; VSOR）と呼ばれるものである。その分子実体は長らく解明されていなかったが[11]、近年ロイシンリッチリピート配列を持つLRRC8Aが不可欠な分子要素であることが報告された[12][13]。但し、LRRC8Aがポア構造を持つチャネル本体なのか、あるいはそれに付随する制御蛋白なのか否かについては、まだ解明されていない[14]。

　その他、マキシアニオンチャネル（maxi-anion channel）[15]と呼ばれるものや、上述のClC-2、Best1も容積感受性があることが知られている。

構造

　細胞容積感受性塩素チャネル（VRAC）として代表的なVSORやマキシアニオンチャネルの分子実体は未だ明らかになっていないが、様々な大きさのポリエチレングリコールによるチャネル電流の抑制程度の検討から、それぞれのポアの内径が約0.6 nm、1.3 nmと推定されている[15][16]。このことはVSORがグルタミン酸（分子径～0.35 nm）透過性を持つこと、マキシアニオンチャネルがATP（～0.65 nm）透過性を持つことと合致する。

発現

　近年不可欠な分子要素が同定されたばかりのVSORや、まだ責任分子が同定されていないマキシアニオンチャネルについて、それらのmRNA及びタンパク質の神経系での発現分布はまだ確認されていないが、機能的には細胞に低浸透圧負荷を与えて膨張させることにより、少なくともVSORについては、その活性は神経、グリア双方で確実に観測される[11][14]。マキシアニオンチャネルについても、神経、グリア双方でその活性は報告されているが、低浸透圧負荷の場合はVSOR活性の方が圧倒的に優勢なため、明瞭な観測には予めVSOR活性化を阻害剤で抑制しておく必要がある[15]。

機能

　細胞膨張時の細胞容積感受性塩素チャネル活性化の主たる役割は、細胞内Cl–の流出を促して細胞内浸透圧を減少させることにより、細胞容積を元の大きさに戻すこと（調節性容積減少; regulatory volume decrease; RVD）である。但し、その達成にはK+流出も同時に起こって電気的中性が保たれることで、持続的な正味の溶質（KCl）の流出が起こる必要がある。生理的範囲の神経活動においても、高頻度神経発火中は神経細胞内に向かって正味NaClの流入が起こり、また活動電位の再分極中に神経から放出されたK+がCl–とともに隣接するアストログリアに流入することで、双方の細胞とも膨張しうるが、細胞容積感受性塩素チャネルはそれらの膨張の緩和及び容積の復旧に関わると考えられる[14]。

　VSORは細胞膨張時のみならず、種々の受容体刺激を通じて細胞膨張を伴わずに活性化されうることが知られている。その場合は同様に細胞内溶質が流出することにより、細胞容積の縮小が誘起される。この機序はアポトーシスの必要条件となっていることが知られている[11]。また、近年この受容体刺激を介するVSOR活性化は、1細胞上で局所的に誘導されうることが判明し[17]、VSOR活性化が局所的な容積調節を伴う細胞の形態変化や移動を駆動する役割を持つことも示唆されている[14]。

　また、VSORはグルタミン酸、マキシアニオンチャネルはグルタミン酸及びATPに対する透過性を持つことから、これらは細胞間情報伝達にも寄与しうることが知られている[11][14][15]。

疾患との関連

　虚血性脳血管障害における過興奮性毒性（excitotoxicity）をもたらすグルタミン酸の大部分は、アストログリアからのVSORを介する放出によるものであることが知られている[11][14]。従って、脳浮腫軽減のための高浸透圧負荷は、VSOR活性化の抑制を通じて過興奮性毒性を軽減する意義もある。また、同障害時の細胞間ATPシグナリングにおいて、マキシアニオンチャネルはそのATPの放出経路の一端を担うことが示されている[15]。
　また、悪性腫瘍細胞は、その組織への浸潤の際に細胞容積がダイナミックに変化しており、VSORを始めとする細胞容積感受性塩素チャネルの活性化がその容積変化を駆動していることが、例えばグリオーマ細胞で示されている[18][19]。

CFTR塩素チャネル

Protein CFTR PDB 1xmi.png
Structure of the CFTR protein. Based on PyMOL rendering of PDB 1xmi.
Identifiers
Symbol CFTR
Pfam PF14396
SCOP 1xf9
SUPERFAMILY 1xf9

　嚢胞性線維症（cystic fibrosis）の原因遺伝子として同定されたCFTRは、神経系でも或る程度の発現が報告されている。cAMP依存性リン酸化酵素（PKA）によるリン酸化を通じて活性化される塩素チャネルである[20]。

構造

図3．CFTRチャネル
リン酸化領域（R domain）により結ばれた2つの膜貫通領域（MSD）とATP結合領域（NBD）のペアが向かい合ってチャネルが形成される([2]より転載)。

　CFTRチャネルは12個の膜貫通部位を持ち、そのうちの6個ずつが1組で1つの膜貫通領域（membrane-spanning (transmembrane) domain; MSD (TMD)）を構成し、それぞれのMSDについて細胞質側に1つのATP結合領域（nucleotide-binding domain; NBD）が連結する。

　さらに、PKA によるリン酸化を受ける調節領域（Rドメイン）が2つのMSD-NBDペアを連結し、それらのペアが向かい合わせの配向を取ることにより、チャネルが形成されると考えられている（図3）。Rドメインがリン酸化を受けた状態でNBDにATPが結合すると、NBDの二量体化に伴ってチャネルゲートが開き、その後ATPの加水分解によりNBD二量体が解離し、チャネルゲートが閉じると考えられている[21]。

発現

　神経系での発現は上皮細胞に比して少ないが、脳内の広範な部位の神経細胞、但し細胞膜上よりもむしろ細胞質内に多くチャネルの発現が認められるとの報告がある[22]。一方、グリアではあまり発現は認められていない。

機能

　上皮細胞におけるCFTRチャネルの主たる役割は、細胞外へのCl–流出を通じて細胞外への水の移動を促し、外分泌液量を確保することであるが、神経系におけるCFTRチャネルの機能は未だよく分かっていない。神経におけるチャネルの分布から、細胞内小胞構造内外のCl–や水の出入りを制御している可能性は考えられるが、未だ検討されていない。

疾患との関連

　嚢胞性線維症では神経系の異常はあまり目立たないか、副次的ないし非特異的と考えられる場合が多いこともあり、チャネル異常により誘起されうる神経系の病態についても未だよく知られていない。

関連項目

参考文献

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