「抗精神病薬」の版間の差分

''聖マリアンナ医科大学 神経精神科学教室''<br>

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年4月11日　原稿完成日：2012年5月19日<br>

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　抗精神病薬は、[[向精神薬]] (psychotropic drugs)の一種で抗精神病作用、すなわち[[幻覚]]、[[妄想]]、[[作為体験]]などの精神病症状に対して効果を有する薬物の総称である。主に[[統合失調症]]や[[双極性障害]]などの[[精神疾患]]の治療を目的として用いられる。  

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　抗精神病薬の歴史は、1950年に中枢作用の強い抗[[ヒスタミン]]（histamine）薬として開発された[[クロルプロマジン]]（chlorpromazine）に端を発する。当初は外科医のLaboritが、強化[[wikipedia:JA:麻酔|麻酔]]（人工冬眠）に用いて外科手術後のショックを予防する目的で使用した。その後、1952年に精神科医のDelayとDenikerが、統合失調症や[[躁病]]患者に投与したところ、覚醒状態で抗幻覚・妄想作用と鎮静作用を示すことを報告した。1958年にベルギーのJanssenは、[[ブチロフェノン]]（butyrophenone）系抗精神病薬の[[ハロペリドール]]（haloperidol）を開発した。1963年には[[wikipedia:JA:アルビド・カールソン|Carlsson]]とLindqvistが、これらの薬物が脳内[[ドーパミン]]（dopamine）の代謝産物を増加させることを報告し、統合失調症の「[[ドーパミン仮説]]」（ドーパミン神経の過剰興奮が統合失調症の病因）の糸口を作った。その後[[ベンズアミド]]（benzamide）系、[[イミノジベンジル]]（iminodibenzyl）系などの第1世代（定型または従来型）抗精神病薬 (First-Generation Antipsychotics)が数多く開発され上市された。 第1世代抗精神病薬の開発コンセプトは、抗精神病薬の臨床用量（または血漿中濃度）が、[[ドーパミン|ドーパミン D₂受容体]]遮断作用と正の相関を示すため、D₂受容体の遮断作用が抗精神病効果の発現に本質的に重要であるというものであった。  

　しかし第1世代抗精神病薬は、①[[アカシジア]] (akathisia)や遅発性[[ジスキネジア]] (tardive dyskinesia; TD)などの急性および慢性の[[錐体外路系]]副作用 (extrapyramidal side effects)を高率に生じさせたり、②乳汁[[分泌]]や性機能障害を生じる可能性のある高[[プロラクチン]]（prolactin）血症を起こしたり、③[[陰性症状]]（意欲低下、感情の平板化、社会的引きこもりなど）や認知機能障害（記憶力低下、注意力低下、[[遂行機能]]障害など）に対して無効あるいは増悪させたりするなどの宿命的問題点があった <ref name="ref1">'''Miyamoto S, Merrill DB, Lieberman JA, Fleischhacker WW, Marder SR''': <br>Antipsychotic Drugs, In PSYCHIATRY (Third edition) <br>'''Tasman A, Kay J, Lieberman JA, First MB, Maj M'''  eds<br>pp. 2161-2201<br>John Wiley & Sons, Ltd (Chichester):2008</ref>。  

　1958年に合成された第2世代（非定型または新規）抗精神病薬(Second-Generation Antipsychotics)の原型である[[クロザピン]]（clozapine）は、第1世代抗精神病薬の欠点をかなり克服したが、約1%の頻度で[[wikipedia:JA:無顆粒球症|無顆粒球症]]という致死的副作用が発現したため、本邦を含む多くの国で開発が中断された。しかし、クロザピンの薬理作用の研究が進むにつれて、抗D₂受容体作用に比べて相対的に強い[[セロトニン]]（[[serotonin]]） [[セロトニン#5-HT2.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5-HT_2A受容体]]遮断作用が注目されるようになった。Janssenは、[[5-HT]]_2A受容体遮断作用を有する[[ピパンペロン]]（pipamperone）が、陰性症状に比較的有効で[[錐体外路症状]]の発現が少ない事実に[[気づき]]、1984年にセロトニンドーパミン遮断薬 ([[Serotonin]] Dopamine Antagonist; SDA)の原型といえる[[リスペリドン]]（risperidone）の開発を導いた。  

　さらに無顆粒球症を伴わず、クロザピン類似の薬理学的プロフィールを持つ抗精神病薬の開発が進み、1982年に[[オランザピン]]（olanzapine）、1985年に[[クエチアピン]]（quetiapine）が合成された。本邦でも1987年にSDAとして[[ペロスピロン]]（perospirone）が開発された。

　クロザピンは、1988年に米国のKaneらによって治療抵抗性統合失調症に対するクロルプロマジンとの[[wikipedia:JA:二重盲検比較試験|二重盲検比較試験]]で優位性が証明されたのを受け、1990年米国で承認された。現在厳密な副作用モニタリングのもと、世界100ヶ国以上の国々で上市されている。  

　本邦では2006年にD₂受容体[[部分作動薬]]の[[アリピプラゾール]]（aripiprazole）が、2008年に[[ブロナンセリン]]（blonanserin）、2009年にクロザピン、2011年にリスペリドンの主要活性代謝産物である[[パリペリドン]]（paliperidone)、2016年にアセナピン(asenapine)、2018年に2番目のD2受容体部分作動薬のブレクスピプラゾール(brexpiprazole)、2020年にルラシドン(lurasidone)が上市され、2021年7月現在11種類の第2世代抗精神病薬が統合失調症の薬物治療の中心となっている。特に、アリピプラゾールやブレクスピプラゾールといったD₂受容体部分作動薬は、第1世代抗精神病薬や第２世代抗精神病薬とは異なる機序でドーパミン伝達の安定化作用を有しているため、第3世代抗精神病薬 (Third-Generation Antipsychotics)と位置付ける研究者もいる。

　なお欧州神経精神薬理学会が中心となり、現在までの神経科学の知見に基づいた向精神薬の新しい国際的分類法である多軸命名法(Neuroscienc-based Nonmenclature: NbN)が提唱されており、抗精神病薬の分類もNbNに準拠すべきであるという最近の流れがある<ref name=ref2>European College of Neuropsychopharmacology (ECNP): Neuroscience-based Nomenclature (https://nbnomenclature.org/)</ref>。

　[[非定型抗精神病薬]]または新規抗精神病薬とも呼ぶ。セロトニンドーパミン遮断薬としてリスペリドン、ペロスピロン、[[パリペリドン]]、[[ルラシドン]]（lurasidone）（本邦臨床試験中）、[[ジプラシドン]]（ziprasidone）（本邦臨床試験中）、[[アセナピン]]（asenapine）（本邦臨床試験中）がある。多元受容体標的化抗精神病薬 (multi-acting receptor-targeted antipsychotics; MARTA)としてクロザピン、オランザピン、クエチアピンがあるが、欧米ではMARTAの呼称は一般的ではない。[[ブロナンセリン]]はD₂受容体の親和性が5-HT_2A受容体の親和性よりも強い第2世代抗精神病薬であるため、dopamine serotonin antagonist (DSA)と呼ぶ研究者もいる。なお、本邦では未承認の[[アミスルプリド]]（amisulpride）は、D₂受容体よりもD₃受容体に選択性が高いベンズアミド誘導体であり第2世代抗精神病薬に分類される（図2）。

 

　アリピプラゾールが現在上市されており、[[Dopamine system stabilizer]] (DSS)とも称される。D₂受容体と[[セロトニン#5-HT1.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5-HT_1A受容体]]部分作動作用などを有するOPC-34712と、D₂とD₃受容体の遮断作用と部分作動作用を有する[[カリプラジン]]（cariprazine）は、2012年4月現在臨床試験中である。

| colspan="3" | <span style="font-weight: bold;">第２世代</span>

| colspan="3" | <span style="font-weight: bold;">第３世代</span>

|[[アリピプラゾール]]  

　しかし、多数のPETやSPECT研究結果を分析したStoneら <ref><pubmed> 18303092 </pubmed></ref>の[[wikipedia:JA:メタ解析|メタ解析]]では、線条体のD₂受容体阻害は治療効果よりも錐体外路症状の発現に関与し、抗精神病効果に関係するのは[[側頭葉皮質]]のD₂受容体であると主張している。しかし、側頭葉皮質以外のD₂受容体も抗精神病効果に関与する可能性は十分あり、今後真の標的部位を探求する脳画像研究が必要である。  

　ほとんどの第2世代抗精神病薬は、有効治療用量内では錐体外路症状や高プロラクチン血症の発現頻度が少ない。この第２世代抗精神病薬のメリットは、薬理学的に第1世代抗精神病薬とはいくつか異なった作用機序に由来する。ただし、D₂受容体阻害作用を除いて、すべての第2世代抗精神病薬に共通する薬理学的作用機序はいまだ明らかでない。 Meltzerら<ref><pubmed> 2571717 </pubmed></ref>は1989年に、第2世代抗精神病薬の「非定型性 (atypicality)」すなわち錐体外路症状を惹起しない用量範囲内で抗精神病効果を示すという特性に対して最も重要なのは、D₂受容体遮断作用に比べて5-HT_2A受容体遮断作用が相対的に強いことであると主張し、「セロトニン-ドーパミン仮説」を提唱した。[[縫線核]]を起始核とする[[セロトニン神経]]は、[[中脳黒質]]から線条体に投射するドーパミン神経に対して抑制的に作用しており、ドーパミン神経上の5-HT_2A受容体を遮断することで、ドーパミン神経の抑制が解除（脱抑制）されてドーパミンの放出を促進し、抗精神病薬によるD₂受容体遮断を一部緩和して錐体外路症状を軽減すると考えられている。  

　KapurとSeemanら <ref><pubmed> 11229973 </pubmed></ref>は、抗精神病薬がいかに速くD₂受容体に結合するかよりも、D₂受容体からいかに速く解離するか（k_offで示す）が、第２世代抗精神病薬の“非定型性”に重要であるとする「急速解離 (fast dissociation)仮説」を提唱した。すなわちすべての抗精神病薬は、D₂受容体からの解離の速度にかかわらず、その占拠率に応じて持続性の ドーパミン伝達を抑制する。しかし、D₂受容体から素早く解離できる薬剤は、[[ストレス]]などによるドーパミンの一過性の過剰放出に反応して速やかに置換することで、ドーパミン伝達をより生理的に近い状態に保持できると考えた。Loose bindingは、内因性のドーパミンよりD₂受容体に対する親和性が弱いクロザピン、クエチアピン、オランザピンで錐体外路症状が少ない理由の一つとなり、fast dissociationはクロザピン、クエチアピン、ペロスピロンによる錐体外路症状や高プロラクチン血症の発現頻度が少ない機序を説明可能である。しかしリスペリドンは、内因性のドーパミンより強く結合し、1日1回投与でも24時間以上D₂受容体の阻害が持続する抗精神病薬であり、彼らの理論に当てはまらない。同様に、第2世代抗精神病薬のブロナンセリンやオランザピンは遅いk_offを示す。したがって「セロトニン-ドーパミン仮説」や「急速解離仮説」は、多くの第２世代抗精神病薬の作用機序を説明できるのは事実であるが、すべての第2世代抗精神病薬に共通した機序ではない点に留意する必要がある <ref name="ref2"><pubmed> 15289815 </pubmed></ref>。  

　第2世代抗精神病薬の中には5-HT_2C、[[セロトニン#5-HT6.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5-HT₆]]、[[セロトニン#5-HT7.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5-HT₇]]受容体遮断作用や[[セロトニン#5-HT1.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5-HT_1A]]受容体部分作動作用を有する薬剤がある。5-HT_1A受容体は、縫線核では[[シナプス前]]の[[細胞体]]に自己受容体として存在し、5-HT ニューロンの発火率を抑制する。また辺縁系や[[大脳皮質]]ではシナプス後に存在し、発火率を抑制している。クロザピン、ペロスピロン、クエチアピンおよびジプラシドンは、5-HT_1A受容体部分作動作用を有しており、D₂と5-HT_2A受容体間の相互作用と5-HT_1A受容体の機能的活性化を介して、[[前頭葉]]皮質のドーパミン遊離を促進することで、陰性症状や認知機能障害、不安・抑うつ症状に対する効果が期待できる可能性がある。  

　アリピプラゾールは、D₂ 受容体の部分作動薬でありD₂ に高い親和性を示すが、その固有活性は内因性のドーパミンよりも低い。この特性によりシナプス間隙のドーパミン量に応じて、[[遮断薬]](antagonist)あるいは[[作動薬]](agonist)として作用が変化する。例えばドーパミンが過剰な状態では、シナプス前のドーパミン自己受容体に作動薬として働き、ドーパミンの合成と放出を抑制する。またシナプス後D₂受容体には遮断薬として働いて、抗精神病効果を発揮すると推定されている。一方、ドーパミン伝達が低下した状態では、アリピプラゾールは機能的に本来の作動薬として作用し、ドーパミン機能を調節することで、D₂受容体の完全遮断薬である第1世代抗精神病薬がもたらすようなドーパミン神経伝達の低下状態が持続することを防ぐことが可能となる。なお、アリピプラゾールは5-HT_1A受容体部分作動作用も有しているが、臨床効果にどれほど寄与するかは不明である。  

　第2世代抗精神病薬と第1世代抗精神病薬の有効性を比較した150本の無作為化二重盲検比較試験のメタ解析 <ref name="ref3"><pubmed> 19058842 </pubmed></ref>では、4種類の第2世代抗精神病薬 (アミスルピリド（amisulpiride）、クロザピン、オランザピン、リスペリドン) が、[[陽性症状]]に対して第1世代抗精神病薬よりも有意に高いeffect size (-0.13〜-0.36)を示したが、他の第2世代抗精神病薬 (アリピプラゾール、クエチアピン、セルチンドール（sertindole）、ジプラシドン、ゾテピン）は、第1世代抗精神病薬と有意差がみられなかった。[[陰性症状]]に対しても、上記の4種類の第2世代抗精神病薬が、第1世代抗精神病薬よりも有意に高いeffect size (-0.13〜-0.32)を示したが、他の第2世代抗精神病薬は、第1世代抗精神病薬と有意差を認めなかった。ただし、一次性の陰性症状に対する有効性は、低用量のアミスルピリドを除いて明らかではなく、第２世代抗精神病薬の一部は、抑うつ症状に対する改善効果や低い錐体外路症状発現率を介して、二次性の陰性症状に効果を発揮している可能性がある<ref name="ref1" />。  

　抗精神病薬の短期間の有効性 (efficacy)を検証する臨床試験は、厳密に統制された条件下で実施するため、その結果が日常臨床にすぐに還元できるとは限らない。そこで、対象患者や併用薬などの制限を緩和し、実際の臨床現場の実情を反映した総合的な治療効果（有用性：effectiveness）を示す評価指標を用いたより長期のアウトカム(effectiveness)試験が、デザインされ実施されてきた。その代表的な試験は、米国政府主導で実施された[[wikipedia:Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness|Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness]] (CATIE)である <ref><pubmed> 16172203 </pubmed></ref>。CATIEは1,493名の慢性期統合失調症患者を対象とした3相から成る18か月間の多施設二重盲検比較試験で、主要評価項目は「あらゆる理由による治療中断」である。第I相では、第2世代抗精神病薬4剤 (オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン)と第1世代抗精神病薬のペルフェナジンが比較され、オランザピンが最も低い治療中断率（64%）を示したが、その他の第2世代抗精神病薬は陽性症状や陰性症状に対してペルフェナジンと有意な違いを示さなかった。  

　498名の初回エピソード統合失調症患者を対象とした[[wikipedia:European First-Episode Schizophrenia Trial|European First-Episode Schizophrenia Trial]] (EUFEST)は、1年間の多施設オープン無作為化試験であり、アミスルプリド、オランザピン、クエチアピンおよびジプラシドンのeffectivenessが、低用量のハロペリドールと比較された <ref><pubmed> 18374841 </pubmed></ref>。この試験の主要評価項目も「あらゆる理由による治療中断」であった。治療中断率はアミスルプリド 40%、オランザピン 33%、クエチアピン 53%、ジプラシドン 45%、 ハロペリドール 72%であり、第2世代抗精神病薬はハロペリドールより有意に治療中断率が低かった。しかし、陽性症状や陰性症状に関しては、薬剤群間で有意な差はみられなかった。したがって、CATIE とEUFEST 試験の結果からは、第2世代抗精神病薬が第1世代抗精神病薬より陽性症状や陰性症状に関して明らかに優っているわけではなく、薬剤間の違いも大きくないことが判明した。  

　Leuchtら <ref name="ref3" />は、第1世代抗精神病薬と第２世代抗精神病薬を比較した14本の長期投与試験についてメタ解析を実施し再発率を検討した。その結果、オランザピン、リスペリドンおよびセルチンドールは、第1世代抗精神病薬よりも有意に再発予防効果が優れていた。この理由として、有効性が高いためかadherenceが向上したためか、あるいはその両者によるかは不明である。

　抗精神病薬は中枢性、末梢性に多様な副作用を示すが、その出現頻度や程度は薬物ごとに異なり用量も影響する。副作用はD₂ 受容体、[[アセチルコリン受容体|ムスカリン性acetylcholine (Ach)受容体]]、[[アドレナリン]] (α₁)受容体、ヒスタミン (H₁)受容体が、抗精神病薬で遮断された結果生じるものが多い <ref name="ref1" />。多くの副作用は投与早期に出現し、長期投与で耐性を生じやすいが、持続的使用の後出現するものもある。軽微な副作用は、抗精神病薬の減量や薬物の変更、副作用止めの薬物の追加などで対応可能な場合が多い。しかし、頻度は低いが[[wikipedia:JA:悪性症候群|悪性症候群]]など重篤な副作用もある。一般的に第2世代抗精神病薬は、第1世代抗精神病薬と比較して、錐体外路症状、過鎮静、抗[[コリン]]性副作用の発現頻度は低いが、体重増加や[[wikipedia:JA:高血糖|高血糖]]など代謝性の副作用に注意が必要である。  

　抗精神病薬の投与開始や増量時、あるいは抗[[パーキンソン病]]薬や抗不安薬の減量・中止時に、脱水や身体的衰弱などが重なった場合に生じやすい。症状は高熱、錐体外路症状（[[筋固縮]]、[[振戦]]、[[無動]]など）、[[自律神経症状]]（[[wikipedia:JA:発汗|発汗]]、[[wikipedia:JA:頻脈|頻脈]]、[[wikipedia:JA:血圧|血圧]]変動など）、[[意識障害]]などが出現し、[[wikipedia:JA:CPK|CPK]]、血中・尿中[[wikipedia:JA:myoglobin|myoglobin]]の上昇などがみられ、重篤な場合は[[wikipedia:JA:腎不全|腎不全]]を合併し、死に至ることもある。[[wikipedia:JA:横紋筋融解症|横紋筋融解症]]を合併する時もある。  

　抗コリン性の副作用として頻度の高い症状は、[[wikipedia:JA:口渇|口渇]]、[[wikipedia:JA:便秘|便秘]]、[[wikipedia:JA:麻痺性イレウス|麻痺性イレウス]]、排尿困難（[[wikipedia:JA:尿閉|尿閉]]）、かすみ目、[[wikipedia:JA:鼻閉|鼻閉]]、[[wikipedia:JA:頻脈|頻脈]]、血圧上昇、[[wikipedia:JA:眼圧|眼圧]]上昇（[[wikipedia:JA:緑内障|緑内障]]の悪化） であり、低力価薬や併用した抗コリン薬で生じやすい。いずれも不快な症状でadherence低下につながりやすい。 抗α₁性副作用としては、[[wikipedia:JA:低血圧|低血圧]]（特に[[wikipedia:JA:起立性低血圧|起立性低血圧]]）とそれに伴う[[wikipedia:JA:ふらつき|ふらつき]]、[[めまい]]、[[wikipedia:JA:立ちくらみ|立ちくらみ]]、[[wikipedia:JA:倦怠感|倦怠感]]がある。稀に持続性勃起症が生じる。また心・循環器系副作用として、[[wikipedia:JA:心電図|心電図]]異常（特に[[wikipedia:JA:QT時間|QTc延長]]）と致死性[[wikipedia:JA:不整脈|不整脈]] (torsade de pointes)が生じる可能性がある。  

　代謝系副作用として、食欲亢進、体重増加、[[wikipedia:JA:高血糖|高血糖]]（耐糖能異常）、[[wikipedia:JA:高脂血症|高脂血症]]、[[wikipedia:JA:II型糖尿病|II型糖尿病]]が問題となる。食欲増加には、H₁受容体や5-HT_2C受容体の遮断作用の関与が推定されている。清涼飲料水の多飲や過食後、著しい高血糖から[[wikipedia:JA:糖尿病性ケトアシドーシス|糖尿病性ケトアシドーシス]]（ketoacidosis）や[[wikipedia:JA:糖尿病性昏睡|糖尿病性昏睡]]など重篤な副作用が生じることがある。第2世代抗精神病薬の中では、クロザピンやオランザピンが代謝系副作用の頻度が高い。 内分泌系副作用としては高プロラクチン血症が代表的であり、それに起因する[[wikipedia:JA:乳|乳汁]]分泌、[[wikipedia:JA:無月経|無月経]]、[[wikipedia:JA:女性化乳房|女性化乳房]]、[[wikipedia:JA:性欲|性欲]]減退、[[wikipedia:JA:勃起障害|勃起障害]]や[[wikipedia:JA:射精障害|射精障害]]などの性機能障害がある。下垂体のD₂受容体の遮断作用に基づくとされ、リスペリドンやパリペリドンを除く第2世代抗精神病薬は、通常の用量下では高プロラクチン血症を来たしにくい。 抗精神病薬を長期服用している患者には、病的な多飲水を原因とする[[低Na血症]]を認める場合がある。[[抗利尿ホルモン]]不適合分泌症候群が生じていることもあり、さらに低Na血症が進行すると、水中毒に至り意識障害やけいれんに至る。  

　抗精神病薬の投与初期や大量投与では、抗α₁作用や抗H₁作用により、日中の眠気や過鎮静が生じることがある。また薬剤性肝障害や薬疹などのアレルギー反応はフェノチアジン系薬物で多い。その他、けいれん、顆粒球減少症、色素沈着、[[wikipedia:JA:光線過敏症|光線過敏症]]などの副作用がみられることがある。