「スフィンゴミエリン」の版間の差分
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英語名：sphingomyelin 独：sphingomyelin 仏：sphingomyéline | |||
{{box|text= スフィンゴミエリンとは、スフィンゴイド塩基に脂肪酸がアミド結合した構造を持つ、哺乳動物細胞膜の主要構成スフィンゴリン脂質である。}} | |||
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== スフィンゴミエリンとは == | == スフィンゴミエリンとは == | ||
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同じ極性頭部、ホスホコリンを持つグリセロリン脂質、[[ホスファチジルコリン]]（PC）と異なり、スフィンゴミエリンは水素結合供与基（2位のアミノ基と3位の水酸基）を有しており（'''図1'''）、分子内、分子間で水素結合ネットワークを形成しうる<ref name=Murata2022><pubmed>35791389</pubmed></ref><ref name=Slotte2016><pubmed>26656158</pubmed></ref>。この性質が以下に述べるコレステロールとの相互作用による秩序液体（liquid-ordered (Lo)）ドメインの形成において重要である。 | 同じ極性頭部、ホスホコリンを持つグリセロリン脂質、[[ホスファチジルコリン]]（PC）と異なり、スフィンゴミエリンは水素結合供与基（2位のアミノ基と3位の水酸基）を有しており（'''図1'''）、分子内、分子間で水素結合ネットワークを形成しうる<ref name=Murata2022><pubmed>35791389</pubmed></ref><ref name=Slotte2016><pubmed>26656158</pubmed></ref>。この性質が以下に述べるコレステロールとの相互作用による秩序液体（liquid-ordered (Lo)）ドメインの形成において重要である。 | ||
[[ファイル:Kobayashi | [[ファイル:Kobayashi sphingomyelin Fig2.png|サムネイル|'''図2. スフィンゴミエリン生合成経路'''<br>スフィンゴミエリンとその前駆体、反応を担う酵素とその阻害剤をそれぞれ、黒、青、赤字で示す。]] | ||
== 生合成 == | == 生合成 == | ||
=== | === 細胞局在 === | ||
スフィンゴミエリンの生合成は、[[小胞体]]における前駆体[[セラミド]]合成、[[ゴルジ体]]へのセラミドの輸送とゴルジ体におけるスフィンゴミエリン合成、と異なるコンパートメントにまたがり進行する。一連の反応は、小胞体の複数回膜貫通タンパク質である、[[セリンパルミトイルトランスフェラーゼ]]を含む複合体による[[L-セリン]]と[[パルミトイルCoA]]の縮合から始まる。この反応産物[[3-ケト-スフィンガニン]]は、[[3-ケト-スフィンガニンレダクターゼ]]によりジヒドロスフィンゴシン／スフィンガニンへ還元された後、セラミド合成酵素によりアシル化され、ジヒドロセラミドが生じる。セラミド合成酵素は、哺乳動物細胞では、異なる基質特異性を持つ6種の酵素からなるファミリーを形成し、スフィンゴミエリンのアシル鎖長を決定している。ジヒドロセラミドの長鎖塩基の4、5位の間にトランス二重結合がジヒドロセラミド不飽和化酵素により導入され、セラミドが合成される<ref name=Hanada2009><pubmed>19416656</pubmed></ref>（'''図2'''）。 | スフィンゴミエリンの生合成は、[[小胞体]]における前駆体[[セラミド]]合成、[[ゴルジ体]]へのセラミドの輸送とゴルジ体におけるスフィンゴミエリン合成、と異なるコンパートメントにまたがり進行する。一連の反応は、小胞体の複数回膜貫通タンパク質である、[[セリンパルミトイルトランスフェラーゼ]]を含む複合体による[[L-セリン]]と[[パルミトイルCoA]]の縮合から始まる。この反応産物[[3-ケト-スフィンガニン]]は、[[3-ケト-スフィンガニンレダクターゼ]]によりジヒドロスフィンゴシン／スフィンガニンへ還元された後、セラミド合成酵素によりアシル化され、ジヒドロセラミドが生じる。セラミド合成酵素は、哺乳動物細胞では、異なる基質特異性を持つ6種の酵素からなるファミリーを形成し、スフィンゴミエリンのアシル鎖長を決定している。ジヒドロセラミドの長鎖塩基の4、5位の間にトランス二重結合がジヒドロセラミド不飽和化酵素により導入され、セラミドが合成される<ref name=Hanada2009><pubmed>19416656</pubmed></ref>（'''図2'''）。 | ||
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== 細胞内局在 == | == 細胞内局在 == | ||
スフィンゴミエリンは細胞膜にその大部分（90%<ref name=Lange1989><pubmed>2917977</pubmed></ref>）が存在する一方で、トランスゴルジ体膜<ref name=Bakrac2008><pubmed>18442982</pubmed></ref><ref name=Deng2016><pubmed>27247384</pubmed></ref><ref name=Kiyokawa2005><pubmed>15840575</pubmed></ref> | スフィンゴミエリンは細胞膜にその大部分（90%<ref name=Lange1989><pubmed>2917977</pubmed></ref>）が存在する一方で、トランスゴルジ体膜<ref name=Bakrac2008><pubmed>18442982</pubmed></ref><ref name=Deng2016><pubmed>27247384</pubmed></ref><ref name=Kiyokawa2005><pubmed>15840575</pubmed></ref>や後期エンドソーム・リソソーム<ref name=Kiyokawa2005><pubmed>15840575</pubmed></ref>、リサイクリングエンドソーム<ref name=Yachi2012><pubmed>22747662</pubmed></ref>の他、核<ref name=Lazzarini2015><pubmed>26124436</pubmed></ref>にも存在する。 | ||
この細胞内局在は、スフィンゴミエリン合成酵素やスフィンゴミエリナーゼの局在を反映していると考えられる。上述のように、SMS1はゴルジ体膜に局在し、小胞体から輸送されたセラミドを基質にスフィンゴミエリンを合成する。スフィンゴミエリンは他のリン脂質と比べ、コレステロールとの親和性が高く<ref name=Engberg2016a><pubmed>27508438</pubmed></ref><ref name=Engberg2020><pubmed>32755561</pubmed></ref><ref name=Engberg2016b><pubmed>27074681</pubmed></ref><ref name=Jaikishan2011><pubmed>21515240</pubmed></ref>、細胞膜上では両者からなる微小な膜ドメイン（5-50 nm）（脂質ラフト）を形成すると考えられている<ref name=Eggeling2009><pubmed>19098897</pubmed></ref><ref name=Makino2017><pubmed>27492925</pubmed></ref><ref name=Pralle2000><pubmed>10704449</pubmed></ref><ref name=Prior2001><pubmed>11283610</pubmed></ref><ref name=Sharma2004><pubmed>14980224</pubmed></ref> | この細胞内局在は、スフィンゴミエリン合成酵素やスフィンゴミエリナーゼの局在を反映していると考えられる。上述のように、SMS1はゴルジ体膜に局在し、小胞体から輸送されたセラミドを基質にスフィンゴミエリンを合成する。スフィンゴミエリンは他のリン脂質と比べ、コレステロールとの親和性が高く<ref name=Engberg2016a><pubmed>27508438</pubmed></ref><ref name=Engberg2020><pubmed>32755561</pubmed></ref><ref name=Engberg2016b><pubmed>27074681</pubmed></ref><ref name=Jaikishan2011><pubmed>21515240</pubmed></ref>、細胞膜上では両者からなる微小な膜ドメイン（5-50 nm）（脂質ラフト）を形成すると考えられている<ref name=Eggeling2009><pubmed>19098897</pubmed></ref><ref name=Makino2017><pubmed>27492925</pubmed></ref><ref name=Pralle2000><pubmed>10704449</pubmed></ref><ref name=Prior2001><pubmed>11283610</pubmed></ref><ref name=Sharma2004><pubmed>14980224</pubmed></ref>。生合成されたコレステロールは、小胞体から輸送タンパク質OSBPによりトランスゴルジ体膜に供給され<ref name=Mesmin2013><pubmed>23283302</pubmed></ref>、ここで初めてスフィンゴミエリン/コレステロールの膜ドメインが形成されると推測されている<ref name=Lingwood2010><pubmed>20044567</pubmed></ref><ref name=Simons1997><pubmed>9177342</pubmed></ref><ref name=Surma2012><pubmed>22230596</pubmed></ref>。トランスゴルジ体膜で合成されたスフィンゴミエリンは、細胞膜へ向けた小胞輸送経路によって細胞膜に供給され<ref name=Deng2016><pubmed>27247384</pubmed></ref><ref name=Wakana2021><pubmed>33156328</pubmed></ref> 、また、GPI-アンカー型タンパク質のトランスゴルジネットワーク（TGN）におけるソーティング／輸送に関わっていると考えられている。 | ||
細胞膜ではスフィンゴミエリンは、外層（outer/ extracellular leaflet）に約90%が分布しているが<ref name=Lorent2020><pubmed>32367017</pubmed></ref><ref name=Murate2015><pubmed>25673880</pubmed></ref>、内層（inner/cytoplasmic leaflet）にも存在し、クラスターを形成している<ref name=Murate2015><pubmed>25673880</pubmed></ref> | 細胞膜ではスフィンゴミエリンは、外層（outer/ extracellular leaflet）に約90%が分布しているが<ref name=Lorent2020><pubmed>32367017</pubmed></ref><ref name=Murate2015><pubmed>25673880</pubmed></ref>、内層（inner/cytoplasmic leaflet）にも存在し、クラスターを形成している<ref name=Murate2015><pubmed>25673880</pubmed></ref>。この細胞質側のスフィンゴミエリンプールは、細胞膜外層のスフィンゴミエリンが細胞質の可溶性のPI(4,5)P2結合タンパク質peripheral myelin protein 2 (PMP2) 依存的なフリップにより生じる<ref name=Abe2021><pubmed>34758297</pubmed></ref>。細胞膜のスフィンゴミエリンは、エンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれ、後期エンドソーム・リソソームにおいて酸性スフィンゴミエリナーゼ（acid sphingomyelinase, aSMase）によって加水分解され、さらなる異化反応が進行する。中性スフィンゴミエリナーゼnSMase2の働きにより生じたセラミドが多胞体（mutivesicular body; MVB）からのエクソソーム（exosome、細胞間コミュニケーションに働くとされる）の放出のトリガーとなっていることが報告されている<ref name=Trajkovic2008><pubmed>18309083</pubmed></ref>。nSMase2の阻害により、それぞれ神経発達と神経変性に重要なマイクロRNA（miRNA）やクロイツフェルト・ヤコブ病を引き起こすプリオンタンパク質等を含むエクソソーム分泌が減少する<ref name=Guo2015><pubmed>25505180</pubmed></ref><ref name=Kosaka2010><pubmed>20353945</pubmed></ref>。また、バクテリア感染細胞において、バクテリアを内包するダメージを受けたリソソームから細胞質側に露出したスフィンゴミエリンがシグナルとなり、オートファジーによる損傷リソソームの処理が開始することが明らかになってきている<ref name=Boyle2023><pubmed>37409490</pubmed></ref><ref name=Ellison2020><pubmed>32649908</pubmed></ref><ref name=Kaur2023><pubmed>37409525</pubmed></ref>。 | ||
== | == 種類と作用、細胞における機能 == | ||
スフィンゴイド塩基の分子種は、スフィンゴシン(d18:1) が最も一般的であるが、ジヒドロスフィンゴシン／スフィンガニン(d18:0)もみられる。N-アシル基の脂肪酸としては、パルミチン酸（palmitic acid, C16:0）が哺乳動物末梢細胞では最も多く、極長鎖脂肪酸のリグノセリン酸（lignoceric acid, C24:0）や、一価不飽和のネルボン酸（nervonic acid, C24:1∆15c）も一般的である<ref name=Colbeau1971><pubmed>5134192</pubmed></ref><ref name=Dodge1967><pubmed>6057495</pubmed></ref><ref name=Gerl2012><pubmed>22249292</pubmed></ref><ref name=Keenan1970><pubmed>4312390</pubmed></ref><ref name=Lorent2020><pubmed>32367017</pubmed></ref><ref name=Pfleger1968><pubmed>4299085</pubmed></ref><ref name=Skotland2019><pubmed>31227693</pubmed></ref><ref name=Valsecchi2007><pubmed>17093290</pubmed></ref><ref name=VanHoeven1975><pubmed>164234</pubmed></ref><ref name=Ways1964><pubmed>5873368</pubmed></ref><ref name=Wood1973><pubmed>4359202</pubmed></ref>。神経・脳組織では、ステアリン酸（C18:0）がより一般的である<ref name=O'Brien1965><pubmed>5865383</pubmed></ref><ref name=Valsecchi2007><pubmed>17093290</pubmed></ref>。ブタ脳では、C18:0が45.5%、C24:0が23.3%を占める他、C16:0, C20:0, C22:0, C24:1は各々10%未満の少量である<ref name=Jendrasiak2001><pubmed>11687227</pubmed></ref>。牛乳では、C23:0が32.8%、C24:0が20%、C22:0が19.1%、C16:0が18.5%の他、C14:0、C18:0、C20:0、C24:1は各々10%未満の少量を構成する<ref name=Jendrasiak2001><pubmed>11687227</pubmed></ref>。鶏卵では、C16:0が83.9%を占める他、C18:0、C20:0、C22:0、C24:0は各々10%未満の少量である<ref name=Jendrasiak2001><pubmed>11687227</pubmed></ref>。 | スフィンゴイド塩基の分子種は、スフィンゴシン(d18 :1) が最も一般的であるが、ジヒドロスフィンゴシン／スフィンガニン(d18 :0)もみられる。N-アシル基の脂肪酸としては、パルミチン酸（palmitic acid, C16:0）が哺乳動物末梢細胞では最も多く、極長鎖脂肪酸のリグノセリン酸（lignoceric acid, C24:0）や、一価不飽和のネルボン酸（nervonic acid, C24:1∆15c）も一般的である<ref name=Colbeau1971><pubmed>5134192</pubmed></ref><ref name=Dodge1967><pubmed>6057495</pubmed></ref><ref name=Gerl2012><pubmed>22249292</pubmed></ref><ref name=Keenan1970><pubmed>4312390</pubmed></ref><ref name=Lorent2020><pubmed>32367017</pubmed></ref><ref name=Pfleger1968><pubmed>4299085</pubmed></ref><ref name=Skotland2019><pubmed>31227693</pubmed></ref><ref name=Valsecchi2007><pubmed>17093290</pubmed></ref><ref name=VanHoeven1975><pubmed>164234</pubmed></ref><ref name=Ways1964><pubmed>5873368</pubmed></ref><ref name=Wood1973><pubmed>4359202</pubmed></ref>。神経・脳組織では、ステアリン酸（C18:0）がより一般的である<ref name=O'Brien1965><pubmed>5865383</pubmed></ref><ref name=Valsecchi2007><pubmed>17093290</pubmed></ref>。ブタ脳では、C18:0が45.5%、C24:0が23.3%を占める他、C16:0, C20:0, C22:0, C24:1は各々10%未満の少量である<ref name=Jendrasiak2001><pubmed>11687227</pubmed></ref>。牛乳では、C23:0が32.8%、C24:0が20%、C22:0が19.1%、C16:0が18.5%の他、C14:0、C18:0、C20:0、C24:1は各々10%未満の少量を構成する<ref name=Jendrasiak2001><pubmed>11687227</pubmed></ref>。鶏卵では、C16:0が83.9%を占める他、C18:0、C20:0、C22:0、C24:0は各々10%未満の少量である<ref name=Jendrasiak2001><pubmed>11687227</pubmed></ref>。 | ||
スフィンゴミエリンの主要な分子種は、上述のように、長鎖塩基部分ではトランスの二重結合、また飽和N-アシル基を有しており、他のリン脂質と比べ（例えば代表的なリン脂質C16:0/C18:1 PC (POPC)の相転移温度は約-4°C）、比較的高い相転移温度（C16:0 スフィンゴミエリン, 41°C）を示す<ref name=Bjorkqvist2009><pubmed>19272355</pubmed></ref><ref name=Marsh2013>'''Marsh, D. 2013.'''<br>Handbook of Lipid Bilayers. CRC Press.</ref>。また、コレステロールは、他のリン脂質と比べ、スフィンゴミエリンと高い親和性を示す<ref name=Engberg2016a><pubmed>27508438</pubmed></ref><ref name=Engberg2020><pubmed>32755561</pubmed></ref><ref name=Engberg2016b><pubmed>27074681</pubmed></ref><ref name=Jaikishan2011><pubmed>21515240</pubmed></ref>。スフィンゴミエリン、不飽和PC、コレステロールから構成されるモデル膜は、生理的温度で、スフィンゴミエリンとコレステロールに富んだ秩序液体ドメイン（liquid-ordered domain, Lo domain）と不飽和PCに富んだ無秩序液体ドメイン（liquid-disordered domain, Ld domain）とに相分離する。Loドメインでは、脂質は緊密に充填されつつも流動性を保持した、アシル鎖部分の伸展した厚みのある膜ドメインを形成する一方、Ldドメインでは、脂質は不飽和脂肪酸鎖の配向がランダムな流動性の高い膜ドメインを形成する。このようなコレステロールとの相互作用に起因した膜側方面での相分離は、脂質ラフト仮説の論拠となっており、こうした微小Lo膜ドメインが、タンパク質の輸送、ソーティングやシグナル伝達などの足場として機能すると考えられている<ref name=Levental2020><pubmed>32302547</pubmed></ref><ref name=Lingwood2010><pubmed>20044567</pubmed></ref><ref name=Pabst2024><pubmed>38355393</pubmed></ref><ref name=Simons1997><pubmed>9177342</pubmed></ref><ref name=Simons2000><pubmed>11413487</pubmed></ref>。 | |||
ゴルジ体層間の輸送やゴルジ体から小胞体への逆行輸送（retrograde traffic）に働くコートマーCOPI complexのコンポーネントであるp24の膜貫通領域の特異的な配列（VXXTLXXIY）がC18:0 スフィンゴミエリンのアシル鎖と相互作用する<ref name=Contreras2012><pubmed>22230960</pubmed></ref>。ゴルジ体膜に比べCOPI小胞は、スフィンゴミエリンとコレステロールが有意に少ない<ref name=Brugger2000><pubmed>11062253</pubmed></ref>が、この特異的相互作用によりC18 :0 スフィンゴミエリンがCOPI小胞でp24のオリゴマー状態を制御すると考えられている<ref name=Contreras2012><pubmed>22230960</pubmed></ref>。 | |||
遊走細胞では、細胞質物質を内包したmigrasomeと呼ばれる膜小胞が遊走方向とは逆向きに進展したretraction fibersに沿って形成し<ref name=Ma2015><pubmed>25342562</pubmed></ref>、器官形態形成<ref name=Jiang2019><pubmed>31371827</pubmed></ref>、胎生血管新生<ref name=Zhang2022><pubmed>36443426</pubmed></ref>、細胞内mRNA輸送<ref name=Zhu2021><pubmed>32994478</pubmed></ref>やミトンコンドリア品質管理<ref name=Jiao2021><pubmed>34048705</pubmed></ref>に役割を果たしていると考えられている。このmigrasomeは、初め遊走細胞の進行方向側端にスフィンゴミエリンS2が蓄積した不動な部位として生成するが、細胞の遊走に伴い、細胞後方からretraction fibersへと成長しながら移動することが報告されている<ref name=Liang2023><pubmed>37488437</pubmed></ref>。Migrasomeはスフィンゴミエリンに富んでおり、SMS2がその合成を担っていると考えられ、併せてCeramide synthase 5 (CerS5)とCERTもmigrasome生成に必要な分子として同定された<ref name=Liang2023><pubmed>37488437</pubmed></ref>。 | |||
最近になって、細胞質側に提示されたスフィンゴミエリンの生理的機能が報告されている。通常、細胞外側（オルガネラ内腔側）の膜層に存在するスフィンゴミエリンが、細胞質側に露出することにより、シグナルとして機能する。非典型オートファジーであるconjugation of ATG8 to single membranes (CASM)、ではE3リガーゼ複合体が、ダメージを受けた細胞内オルガネラをユビキチン様ATG8/LC3ファミリータンパク質で標識する。このCASMのうち、スフィンゴミエリン特異的な経路STIL (Sphingomyelin-TECPR1-induced LC3 lipidation) <ref name=Figueras-Novoa2024><pubmed>39145464</pubmed></ref>の存在が報告されている。病原体の侵入<ref name=Ellison2020><pubmed>32649908</pubmed></ref>や様々な薬剤（ナノ粒子、トランスフェクション試薬、抗ヒスタミン薬、LLOMe等のリソソーム膜透過化薬、detergents）でダメージを受けたリソソーム膜において、tectonin b-propeller repeat containing 1 (TECPR1)が、細胞質側に露出したスフィンゴミエリンに結合することで、TECPR1-ATG5-ATG12複合体をリソソーム膜にリクルートし、E3リガーゼ活性によりATG8/LC3標識することが報告されている<ref name=Boyle2023><pubmed>37409490</pubmed></ref><ref name=Corkery2023><pubmed>37381828</pubmed></ref><ref name=Kaur2023><pubmed>37409525</pubmed></ref>。この相互作用において、TECPR1 N末のdysferlin (DysF) domainが最小のスフィンゴミエリン結合ドメインである<ref name=Boyle2023><pubmed>37409490</pubmed></ref>。 | |||
リソソームに生じた膜ダメージは、Ca2+により活性化されたスクランブラーゼTMEM16Fによる脂質のscramblingを引き起こし、スフィンゴミエリンが細胞質側膜に提示される。さらにスフィンゴミエリンの中性スフィンゴミエリナーゼによるセラミド生成が、ESCRT非依存のリソソーム膜修復機構を誘導する<ref name=Niekamp2022><pubmed>35388011</pubmed></ref>。 | |||
== 疾患との関連 == | == 疾患との関連 == | ||
哺乳動物ミエリン膜では、脂質の含量が約70%と非常に高く<ref name=DeVries1981><pubmed>7240954</pubmed></ref><ref name=Gent1964><pubmed>14238160</pubmed></ref><ref name=Norton1965><pubmed>14313516</pubmed></ref><ref name=Norton1973><pubmed>4754856</pubmed></ref><ref name=Svennerholm1992><pubmed>1390872</pubmed></ref>、特徴的な脂質組成を示す。コレステロールとガラクトシルセラミドが、ミエリン鞘において、27-28%、20-24%の割合で存在するのに対し<ref name=Garbay2000><pubmed>10727776</pubmed></ref><ref name=Norton1973><pubmed>4754856</pubmed></ref><ref name=Ozgen2016><pubmed>27141942</pubmed></ref>、スフィンゴミエリンは、中枢、末梢神経系のミエリンにおいて、それぞれ6%、13%を占める<ref name=Poitelon2020><pubmed>32230947</pubmed></ref>。SGMS1あるいはSGMS2のノックアウトマウスでは、ミエリンに障害は観察されないが、酸性スフィンゴミエリナーゼの遺伝・薬理的阻害は、cuprizoneによる脱髄マウスモデルにおいて、有意なミエリンの回復が見られ、スフィンゴミエリンのミエリン鞘における役割が示唆されている<ref name=Chami2017><pubmed>28582448</pubmed></ref>。 | |||
哺乳動物ミエリン膜では、脂質の含量が約70%と非常に高く<ref name=DeVries1981><pubmed>7240954</pubmed></ref><ref name=Gent1964><pubmed>14238160</pubmed></ref><ref name=Norton1965><pubmed>14313516</pubmed></ref><ref name=Norton1973><pubmed>4754856</pubmed></ref><ref name=Svennerholm1992><pubmed>1390872</pubmed></ref> | |||
アルツハイマー病において、スフィンゴミエリンとコレステロールレベルが、γ―セクレターゼの活性制御を通して、ベータアミロイド前駆体タンパク質（APP）のアミロイドベータ（A）への切断をコントロールすること、また異なる切断産物が代謝酵素の制御を通じて、スフィンゴミエリンとコレステロールレベルを変化させることが報告されている<ref name=Grimm2005><pubmed>16227967</pubmed></ref>。 | |||
細胞膜外層のスフィンゴミエリンをフリップし、内層のスフィンゴミエリンプールを生じるPMP2をコードする遺伝子は、遺伝性の運動・感覚性神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病（Charcot-Marie-Tooth disease (CMT)）のうち、脱髄が顕著なCMT1の原因遺伝子の一つとして知られている。PMP2の点変異I43NはCMT1家系で常染色体優性の病因性変異であることが示唆されている<ref name=Gonzaga-Jauregui2015><pubmed>26257172</pubmed></ref><ref name=Hong2016><pubmed>26828946</pubmed></ref>。PMP2 I43Nは野生型タンパク質に比べ、PI(4,5)P2へ高い親和性を示し、スフィンゴミエリンのフリップを亢進する、機能獲得型変異であることが示唆された<ref name=Abe2021><pubmed>34758297</pubmed></ref>。 | |||
==== | aSMase（遺伝子SMPD1）はリソソームにおいて、スフィンゴミエリンの異化を担うホスホジエステラーゼ（SM phosphodiesterase, E.C. 3.1.4.12）であるが、常染色体劣性リソソーム病であるニーマンピック病A型およびB型（Niemann-Pick disease type A/B, NPA/B）の原因遺伝子でもある<ref name=Schuchman2017><pubmed>28164782</pubmed></ref>。NPA患者細胞では、酵素活性欠損により<ref name=Brady1966><pubmed>5220952</pubmed></ref>、基質であるスフィンゴミエリンがエンドソーム/リソソームに蓄積する<ref name=Kiyokawa2005><pubmed>15840575</pubmed></ref><ref name=Kiyokawa2004><pubmed>15274631</pubmed></ref><ref name=Yamaji1998><pubmed>9478988</pubmed></ref>。A型の患者は、生後1年以内に肝脾腫や発育不良を示し、急速に進行する神経変性を伴い、発達遅延が著しく、3年以内に死亡する。B型の患者では、中枢神経系の異常は見られないが、重度の肝脾腫や肝不全が現れ、血中の中性脂肪や低密度リポタンパク質（LDL） コレステロールレベルが高くなる<ref name=Schuchman2017><pubmed>28164782</pubmed></ref>。当該疾患では、後期エンドソーム・リソソームに局在するコレステロールトランスポーターNPC1、NPC2欠損によるニーマンピック病C型と同様、コレステロールの蓄積が観察されるが、これはaSMase欠損により蓄積したスフィンゴミエリンがコレステロールと相互作用することにより、NPC2によるコレステロール輸送を阻害していると考えられる<ref name=Oninla2014><pubmed>25339683</pubmed></ref>。 | ||
= | aSMaseと酸性セラミダーゼ（aCDase）が、炎症性サイトカインTNF-やIL-1刺激に応じたIL-6やCC-chemokine ligand5 (CCL5)の産生を正に調節する一方で、スフィンゴシンキナーゼ（SphK2）は負に調節していることが示されている<ref name=Jenkins2011><pubmed>21335555</pubmed></ref>。すなわち、スフィンゴシンがCCL5の産生に重要であることが示唆されている。CCL5の過剰産生は、動脈硬化、喘息やがんを含む疾患に関連付けられている<ref name=Jenkins2011><pubmed>21335555</pubmed></ref>。臨床では、血清中のaSMaseレベルにより全身性の炎症進展のリスクがある患者の死亡率を予見しうることが報告されている<ref name=Kott2014><pubmed>25384060</pubmed></ref>。 | ||
パーキンソン病において、ニーマンピック病のようなリソソームの脂質蓄積病との関連が示唆されており、リソソームの機能不全が-シヌクレイン（-Syn）の蓄積を引き起こすことが示唆されているが、発症機序は現段階では不明である<ref name=Signorelli2021><pubmed>34572524</pubmed></ref>。 | |||
Sgms2-ノックアウトマウスでは、スフィンゴミエリンレベルが減少するが、インスリン感受性が亢進し、高脂質食誘導の肥満に耐性を示した<ref name=Li2011><pubmed>21844222</pubmed></ref>。Sgms1-ノックアウトマウスでは、インスリン分泌の減少、白色脂肪組織での酸化ストレス誘導が観察され、白色脂肪細胞の破壊と機能不全を生じた<ref name=Yano2013><pubmed>23593476</pubmed></ref>。 | |||
=== | SMS2は骨組織で高い発現レベルを示し、そのヘテロ接合変異が、常染色体優性遺伝疾患、腓骨ドーナツ病変を伴う骨粗しょう症（osteoporosis with calvarial doughnut lesions, O0-CDL: OMIM #126550）の原因変異として同定されている<ref name=Pekkinen2019><pubmed>30779713</pubmed></ref>。シビアな変異I62SやM64Rをもつ病原性SMS2は小胞体から出ることができず、小胞体でスフィンゴミエリン を合成/蓄積することで、細胞内の脂質プロファイルに変化を生じる<ref name=Sokoya2022><pubmed>36102623</pubmed></ref>。 | ||
=== ウイルス感染との関連 === | |||
ヒト免疫不全症候群ウイルス1型 (HIV-1, human immunodeficiency virus type-I)は、エンベロープウイルスであり、複製されたウイルスは、感染細胞の細胞膜で形成、出芽し、細胞外へ放出される。ウイルスエンベロープのリピドミクス解析では<ref name=Aloia1993><pubmed>8389472</pubmed></ref><ref name=Brugger2006><pubmed>16481622</pubmed></ref><ref name=Chan2008><pubmed>18799574</pubmed></ref><ref name=Lorizate2013><pubmed>23279151</pubmed></ref><ref name=Mucksch2019><pubmed>31776383</pubmed></ref>、スフィンゴミエリンが感染細胞の細胞膜に比べ濃縮されていることが報告されている<ref name=Chan2008><pubmed>18799574</pubmed></ref><ref name=Lorizate2013><pubmed>23279151</pubmed></ref>114]。これらの結果は、スフィンゴミエリン、コレステロールに特異的に結合するタンパク質（脂質プローブ）と先端顕微鏡技術の使用によって確認され、スフィンゴミエリン やコレステロールが細胞膜上のウイルス形成部位に濃縮されることが観察されている<ref name=Favard2019><pubmed>31616784</pubmed></ref><ref name=Sengupta2019><pubmed>30936472</pubmed></ref><ref name=Tomishige2023><pubmed>37990014</pubmed></ref>。セラミド合成酵素阻害剤fumonisin B1処理は、産生されたウイルスの感染性を減少する<ref name=Brugger2006><pubmed>16481622</pubmed></ref>。宿主由来の中性スフィンゴミエリナーゼ（nSMase2）がウイルスに取り込まれ、その活性がウイルス成熟に重要であることが報告された<ref name=Waheed2023><pubmed>37406093</pubmed></ref><ref name=Yoo2023><pubmed>37406092</pubmed></ref>。nSMase2の薬理的、遺伝的阻害は、ウイルスプロテアーゼ活性低下によるウイルス成熟を阻害し、ウイルスの感染性を低下させる<ref name=Waheed2023><pubmed>37406093</pubmed></ref><ref name=Yoo2023><pubmed>37406092</pubmed></ref>。 | |||
C型肝炎ウイルス（Hepatitis C virus）のエンベロープのリピドミクス解析によって、スフィンゴミエリン、コレステロールエステルが濃縮されている一方で、PC、ホスファチジルエタノールアミン（PE）、ホスファチジルセリン（PS）、ホスファチジルイノシトール（PI）などが減少していることが明らかになっている<ref name=Merz2011><pubmed>21056986</pubmed></ref>。ウイルス粒子のスフィンゴミエリナーゼ処理は、ウイルスの取り込みを阻害し、ウイルスの感染性を低下する<ref name=Aizaki2008><pubmed>18367533</pubmed></ref>。また、細胞のスフィンゴ脂質生合成の阻害剤処理は、ウイルス産生を阻害する<ref name=Aizaki2008><pubmed>18367533</pubmed></ref>。 | |||
ウエストナイルウイルス（WNV）のエンベロープには、スフィンゴミエリンが濃縮されている<ref name=Martin-Acebes2014><pubmed>25122799</pubmed></ref>。感染細胞のnSMase阻害剤処理は、WNVの産生を減少する。WNVの感染はaSMase欠損マウスや、ニーマンピックA患者由来の細胞など、スフィンゴミエリンが蓄積していると考えられる細胞で増加する<ref name=Martin-Acebes2016><pubmed>26764042</pubmed></ref>。培養細胞へのスフィンゴミエリンの添加は、WNV感染を増加する一方で、スフィンゴミエリン合成阻害剤処理は、WNV感染を減少する。共焦点顕微鏡観察では、WNV感染細胞においてスフィンゴミエリンとWNV double-strand RNAが共局在する。このようにスフィンゴミエリンは、WNVの異なる二つのステップに重要な役割を果たしている。 | |||
インフルエンザA型ウイルス（IAV）もまた、感染細胞の細胞膜上の脂質マイクロドメイン“脂質ラフト”の感染と出芽への関与が報告されている<ref name=Eierhoff2010><pubmed>20844577</pubmed></ref><ref name=Verma2018><pubmed>30453689</pubmed></ref>。スフィンゴミエリン特異的な関与については、遺伝的あるいは薬理的にスフィンゴミエリンS1を阻害した細胞では、新しいウイルス粒子の成熟と産生が遅れることが報告されている <ref name=Tafesse2013><pubmed>23576732</pubmed></ref>。ウイルス粒子のスフィンゴミエリナーゼ処理は、感染性を低下し、ウイルスの膜への付着と細胞内への取り込みを阻害した。また、細胞のスフィンゴミエリナーゼ処理は、ウイルス感染、取り込みを減少し、細胞への外来性のスフィンゴミエリン添加は感染を亢進した<ref name=Audi2020><pubmed>32425895</pubmed></ref>。またスフィンゴミエリンとコレステロールの複合体に特異的に結合するタンパク質、NakanoriによりMDCK細胞からのウイルスの出芽が抑えられた<ref name=Makino2017><pubmed>27492925</pubmed></ref> | |||
== 特異的標的毒素とその可視化技術への利用 == | == 特異的標的毒素とその可視化技術への利用 == | ||
スフィンゴミエリンをターゲットとし、多量体形成による細胞膜に孔を形成する毒素が知られている。これらの毒素は、変異導入や全長タンパク質の脂質結合ドメインへの短縮化により単量体・無毒化が図られ、細胞におけるスフィンゴミエリンの分布・動態可視化に用いられている<ref name=Kobayashi2021><pubmed>37366372</pubmed></ref><ref name=Tomishige2021><pubmed>33712198</pubmed></ref>。また、蛍光スフィンゴミエリン 類似体による可視化例についても総説を紹介する<ref name=Jamecna2024><pubmed>38488070</pubmed></ref><ref name=Kishimoto2016><pubmed>26993577</pubmed></ref><ref name=Kol2025><pubmed>39672331</pubmed></ref><ref name=Yamaji-Hasegawa2016><pubmed>26498396</pubmed></ref>。 | |||
=== スフィンゴミエリン特異的毒素 === | === スフィンゴミエリン特異的毒素 === | ||
ライセニン（lysenin）は、33 kDaのミミズ由来<ref name=Sekizawa1997><pubmed>9210594</pubmed></ref>の孔形成毒素で特異的にスフィンゴミエリン に結合する（KD = 5.3 x 10-9 M）<ref name=Yamaji1998><pubmed>9478988</pubmed></ref>。部分的に共通した他の脂質との結合比較により、ライセニンはセラミドに付加したホスホコリン構造を認識していると推測される<ref name=Kobayashi2021><pubmed>37366372</pubmed></ref>。孔形成毒素としてのライセニンへの耐性を指標として、スフィンゴミエリン 合成に関わる遺伝子のスクリーニングに利用され、セラミド輸送タンパク質CERTを含む、スフィンゴミエリン 合成関連遺伝子の同定に成功している<ref name=Goto2022><pubmed>35800758</pubmed></ref><ref name=Hanada1998><pubmed>9837968</pubmed></ref><ref name=Hanada2003><pubmed>14685229</pubmed></ref><ref name=Mizuike2023><pubmed>37195633</pubmed></ref><ref name=Tomishige2009><pubmed>19005213</pubmed></ref>。ライセニンのC末のbeta-trefoilモチーフがスフィンゴミエリン への結合に関わっており、N末のオリゴマー形成に必要なドメインを欠損した変異体NT-Lys（15.9 kDa）は、スフィンゴミエリン への特異的結合を維持するが（KD = 1.9 x 10-7 M）<ref name=Kiyokawa2005><pubmed>15840575</pubmed></ref>、毒性を欠失しており、蛍光色素や蛍光タンパク質による標識体を用いて、細胞におけるスフィンゴミエリン の局在やダイナミクスが可視化されている。ライセニンは5-6分子のスフィンゴミエリン からなるクラスターに結合し<ref name=Ishitsuka2007><pubmed>17243772</pubmed></ref><ref name=Ishitsuka2004><pubmed>14695271</pubmed></ref><ref name=Makino2015><pubmed>25389132</pubmed></ref>、スフィンゴミエリンとクラスターを形成する糖脂質や、飽和脂肪酸をもつPCの共存によって、その結合が阻害される<ref name=Ishitsuka2004><pubmed>14695271</pubmed></ref><ref name=Makino2015><pubmed>25389132</pubmed></ref>。 | |||
人工膜を用いて、NT- | エキナトキシン（equinatoxin II, EqtII）は、イソギンチャク由来のアクチノポリンファミリーに属する20 kDaの孔形成毒素であり<ref name=Anderluh1996><pubmed>8645323</pubmed></ref><ref name=Rojko2016><pubmed>26351738</pubmed></ref>、スフィンゴミエリン に特異的に結合する（KD = 7.5 x 10-9 M）<ref name=Hong2002><pubmed>12198118</pubmed></ref>。EqtII(8-69)は、V8C/K69Cの二重変異を持ち、分子内ジスルフィド架橋形成により立体構造変換を阻害することで無毒化された変異体であり<ref name=Hong2002><pubmed>12198118</pubmed></ref>、細胞内スフィンゴミエリン 可視化に利用された<ref name=Bakrac2008><pubmed>18442982</pubmed></ref>。Eqt-SMは、V22W/Y108Iの二重変異を持つ無毒化変異体でトランスゴルジネットワークから細胞表層へ輸送される、GPI-アンカー型タンパク質を積荷した小胞へのスフィンゴミエリン 濃縮を可視化するのに用いられた<ref name=Deng2016><pubmed>27247384</pubmed></ref>。最近では、別の無毒化NT-EqtIIがL26A/P81Aの二重変異の導入により作製され、細胞膜内層のスフィンゴミエリン動態の可視化に使用された<ref name=Mori2024><pubmed>39043900</pubmed></ref>。 | ||
人工膜を用いて、NT-LysがLoドメインの、EqtIIはLdドメインのスフィンゴミエリン に結合するという差異が観察されている<ref name=Makino2015><pubmed>25389132</pubmed></ref>。これはNT-Lysがクラスター化したスフィンゴミエリン を好むのに対し、EqtIIは密度の低いスフィンゴミエリン に結合することを反映していると推測されている<ref name=Kobayashi2021><pubmed>37366372</pubmed></ref><ref name=Makino2015><pubmed>25389132</pubmed></ref>。 | |||
=== スフィンゴミエリン /コレステロール複合体特異的毒素・結合タンパク質 === | === スフィンゴミエリン /コレステロール複合体特異的毒素・結合タンパク質 === | ||
キノコ由来のAegerolysinsは、二つのサブユニットから構成される孔形成毒素の約15 kDaの膜結合サブユニットである。類似したタンパクであるOstreolysin A (OlyA)<ref name=Skocaj2014><pubmed>24664106</pubmed></ref>、pleurotolysin A2 (PlyA2)<ref name=Bhat2013><pubmed>23918047</pubmed></ref>の脂質結合性が解析され、スフィンゴミエリン/コレステロールの複合体に結合することが報告された。OlyAは、コレステロールとの複合体形成時の極性頭部が膜面へ傾いたコンフォメーションのスフィンゴミエリン を認識することが推測されている<ref name=Endapally2019><pubmed>30712872</pubmed></ref>。これらのタンパク質のスフィンゴミエリン/コレステロール複合体に対する結合定数は非常に弱く、求められていないが、CPE/コレステロール複合体には高い親和性で結合する（OlyA, KD = 1.2 x 10-9 M; PlyA2, KD = 1.2 x 10-8 M）<ref name=Bhat2015><pubmed>26060215</pubmed></ref>。類似タンパクであるErylysin A (EryA) はCPE/コレステロールには結合するがスフィンゴミエリン/コレステロールには結合しない<ref name=Bhat2015><pubmed>26060215</pubmed></ref> | |||
Nakanoriもまたキノコ由来のスフィンゴミエリン/コレステロール複合体結合タンパク質であるが、他のスフィンゴミエリン やスフィンゴミエリン/コレステロール結合タンパク質とは配列類似性を持たず、毒性を示さない。一方Nakanoriの立体構造はスチコライシン、エキナトキシン等のアクチノポリンと類似しているがN末に30残基のアミノ酸を余分に持っている点が異なっている。Nakanoriはスフィンゴミエリン/コレステロールへの高い親和性を示す（KD = 1.2 x 10-9 M）<ref name=Makino2017><pubmed>27492925</pubmed></ref>。 | |||
== 参考文献== | == 参考文献== | ||
2025年5月3日 (土) 11:05時点における版
英語名：sphingomyelin 独：sphingomyelin 仏：sphingomyéline
スフィンゴミエリンとは、スフィンゴイド塩基に脂肪酸がアミド結合した構造を持つ、哺乳動物細胞膜の主要構成スフィンゴリン脂質である。
スフィンゴミエリンとは
1880年代にドイツの化学者Johann L. W. Thudicamによって脳組織から単離された脂質で、その謎の多い性質からギリシャ神話のスフィンクスになぞらえて、スフィンゴミエリンと名付けられた[1]。
スフィンゴミエリンは細胞に豊富な膜構成脂質で、哺乳類[2]から線虫[3]、マラリア寄生虫Plasmodium falciparum[4]のような原生動物類まで、さまざまな生物種に存在している[5]。主要な膜構成スフィンゴ脂質の一つであり、多くの哺乳動物組織において全リン脂質の2-15%を占める[6]。特に、赤血球、水晶体、末梢神経組織、脳などで高いレベルで存在する[6][7]。その名前の元となったミエリン鞘においても検出される。
スフィンゴミエリンはコレステロールとともに脂質ラフトとも呼ばれる膜ドメインの形成を通してタンパク質の膜分布を制御し、シグナル伝達等の細胞機能に関与していると考えられている。また、単に細胞膜の主要構成脂質であるだけでなく、セラミドやスフィンゴシン-1-リン酸などのような生理活性脂質のリザーバーとしても重要である。
スフィンゴミエリンの代謝酵素とこれら生理活性脂質がうつ病・統合失調症やアルツハイマー病など様々な精神・神経疾患に関与することが報告されている[8][9]。
基本骨格
スフィンゴミエリンの構造は1927年にN-acyl-sphingosine-1-phosphorylcholine (ceramide-1-phosphorylcholine)であることが報告された[10]。すなわち、極性頭部であるホスホコリンが、リン酸ジエステル結合によってセラミドの水酸基と縮合した構造をとる（図1）。セラミド部分は、長鎖塩基のアミド基に様々な鎖長の脂肪酸がアミド結合した構造（N-アシル鎖）をとり、長鎖塩基は鎖長C18で、4位と5位の間にトランス二重結合をもつ、スフィンゴシン（sphingosine; 1,3-dihydroxy-2-amino-4-octadecene, d18:1）であることが多い。二重結合の飽和したジヒドロスフィンゴシン（dihydrosphingosine/sphinganine, d18:0）もまた少量であるが存在する。
また、天然のスフィンゴミエリンの立体配置は、D-erythroであり、炭素骨格2位と3位の炭素に付加したアミド基と水酸基がそれぞれ2S、3Rの配置をとる[11]。N-アシル鎖の主要構成種は、飽和直鎖状の長鎖脂肪酸であるパルミチン酸（palmitic acid, C16:0）、ステアリン酸（stearic acid, C18:0）や極長鎖脂肪酸であるリグノセリン酸（lignoceric acid, C24:0）の他、一価不飽和のネルボン酸（nervonic acid, C24:1∆15c）も一般的である[12][13]が、4位の炭素に水酸基が付加したものや、トランス二重結合が完全に飽和したジヒドロスフィンゴミエリンも存在する。表皮角化細胞や男性生殖細胞では、極長鎖よりも長い（C26-C36）超長鎖脂肪酸をもつものが存在する[14]。
同じ極性頭部、ホスホコリンを持つグリセロリン脂質、ホスファチジルコリン（PC）と異なり、スフィンゴミエリンは水素結合供与基（2位のアミノ基と3位の水酸基）を有しており（図1）、分子内、分子間で水素結合ネットワークを形成しうる[15][16]。この性質が以下に述べるコレステロールとの相互作用による秩序液体（liquid-ordered (Lo)）ドメインの形成において重要である。
ファイル:Kobayashi sphingomyelin Fig2.png
図2. スフィンゴミエリン生合成経路
スフィンゴミエリンとその前駆体、反応を担う酵素とその阻害剤をそれぞれ、黒、青、赤字で示す。
スフィンゴミエリンとその前駆体、反応を担う酵素とその阻害剤をそれぞれ、黒、青、赤字で示す。
生合成
細胞局在
スフィンゴミエリンの生合成は、小胞体における前駆体セラミド合成、ゴルジ体へのセラミドの輸送とゴルジ体におけるスフィンゴミエリン合成、と異なるコンパートメントにまたがり進行する。一連の反応は、小胞体の複数回膜貫通タンパク質である、セリンパルミトイルトランスフェラーゼを含む複合体によるL-セリンとパルミトイルCoAの縮合から始まる。この反応産物3-ケト-スフィンガニンは、3-ケト-スフィンガニンレダクターゼによりジヒドロスフィンゴシン／スフィンガニンへ還元された後、セラミド合成酵素によりアシル化され、ジヒドロセラミドが生じる。セラミド合成酵素は、哺乳動物細胞では、異なる基質特異性を持つ6種の酵素からなるファミリーを形成し、スフィンゴミエリンのアシル鎖長を決定している。ジヒドロセラミドの長鎖塩基の4、5位の間にトランス二重結合がジヒドロセラミド不飽和化酵素により導入され、セラミドが合成される[17]（図2）。
セラミドは、セラミド輸送タンパク質CERTによって、小胞体とトランスゴルジ領域間の膜接触部位（membrane contact sites）において小胞輸送非依存に輸送される[17][15]。長鎖セラミド（C14:0, C16:0, C18:0, C20:0）がCERTの主要なリガンドである[18]のに対し、極長鎖セラミド（C24）は小胞輸送によってゴルジ体へ運ばれることが最近報告されている[19][20][21]。ゴルジ体に輸送されたセラミドへ、スフィンゴミエリン合成酵素（sphingomyelin synthase or phosphatidylcholine:ceramide cholinephosphotransferase）によって、ホスファチジルコリン由来のホスホコリンが付加されることにより、スフィンゴミエリンが生合成される（図2）。この際、PCからホスホコリンが除かれることにより、ジアシルグリセロールが副産物として生成される。
スフィンゴミエリン合成酵素
スフィンゴミエリン合成酵素活性は1970年代より、マウス肝臓の膜画分に検出されていたが[2][22]、2004年に二つのグループからスフィンゴミエリン合成酵素遺伝子のクローニングが報告された[5][23]。Huitemaらはlipid phosphate phosphatase (LPP)の特徴的モチーフなど、配列情報を基にin silicoスクリーニングを用い[5]、Yamaokaらはスフィンゴミエリン合成欠損マウスリンパ細胞を用いた発現クローニングの手法により[23]、スフィンゴミエリン合成酵素遺伝子を同定した。
ヒトでは、スフィンゴミエリン合成酵素1 (sphingomyelin synthase 1; SMS1) 、2 (SMS2)の二つの酵素がSGMS1とSGMS2の二つの遺伝子にコードされている。これらSGMS1、SGMS2は哺乳動物間で非常に高く保存されている（ヒト対マウス: >90%）他、スフィンゴミエリンを持つ生物、線虫C. elegansなどでも遺伝子とその産物の酵素活性が確認されている[5]。両者の転写産物は、ヒト脳、心臓、腎臓、肝臓、筋肉、および胃で検出されており、さまざまな臓器に広く発現していることが明らかになっている[5]。
SMS1はトランスゴルジ膜に局在し、新規スフィンゴミエリン合成に関わっているのに対し、SMS2はゴルジ体膜にも局在するが、主に細胞膜に局在し、細胞膜のスフィンゴ脂質の異化により生じたセラミドを基質としていると考えられている[5][24]。SMS1、SMS2は6回膜貫通タンパク質であり、その触媒中心はSMS1ではゴルジ体内腔側を、SMS2では細胞外側を向いていると考えられている。
上記、SMS1、SMS2の他に、配列類似性を基にスフィンゴミエリン合成酵素関連タンパク質(sphingomyelin synthase-related protein; SMSr)もまた同定された[5]。試験管内のアッセイでは、SMSrはスフィンゴミエリン合成活性は示さず、哺乳類ではごく微量存在するスフィンゴ脂質、セラミドホスホエタノールアミン(CPE)合成活性を示す[25][5]。SMSrは小胞体に局在し、セラミドホスホエタノールアミンを合成することで小胞体のセラミドレベルを調節すると考えられている[26]。スフィンゴミエリン生合成に伴う、セラミド消費とジアシルグリセロール産生は、単に生合成のみならず、二つの生理活性脂質を介したシグナル伝達により細胞増殖に関与するという仮説“スフィンゴミエリンサイクル”が立てられている[27][28]。
代謝
スフィンゴミエリンの分解に関しては、５つの異なるスフィンゴミエリナーゼ（スフィンゴミエリナーゼホスホジエステラーぜ、sphingomyelin phosphodiesterase; SMPD1-4, SMPDL3A）が、細胞膜、小胞体、ゴルジ体、核、リソソーム、ミトコンドリア、細胞外スペースに局在することが知られている[29]。これらの酵素は至適pHが異なっており、それぞれの細胞内機能部位におけるpHを反映していると考えられる。中性スフィンゴミエリナーゼ（nSMase2：SMPD3）は、酸性リン脂質によってアロステリックに活性化され、二カ所のパルミトイル化により細胞膜内層に局在する[30]。酸性スフィンゴミエリナーゼ（aSMase：SMPD1）は、分泌経路を通り、リソソームへ局在し、酵素活性に必要なZnと結合する。腫瘍壊死因子 (tumor necrosis factor; TNFやインターロイキン1(interleukin-1; IL-1)などのサイトカイン刺激により細胞外へ分泌される[31]が、分泌された分子が至適pH、Zn不在の環境下、酵素活性を発揮するかは不明である。
細胞内局在
スフィンゴミエリンは細胞膜にその大部分（90%[32]）が存在する一方で、トランスゴルジ体膜[33][34][35]や後期エンドソーム・リソソーム[35]、リサイクリングエンドソーム[36]の他、核[37]にも存在する。
この細胞内局在は、スフィンゴミエリン合成酵素やスフィンゴミエリナーゼの局在を反映していると考えられる。上述のように、SMS1はゴルジ体膜に局在し、小胞体から輸送されたセラミドを基質にスフィンゴミエリンを合成する。スフィンゴミエリンは他のリン脂質と比べ、コレステロールとの親和性が高く[38][39][40][41]、細胞膜上では両者からなる微小な膜ドメイン（5-50 nm）（脂質ラフト）を形成すると考えられている[42][43][44][45][46]。生合成されたコレステロールは、小胞体から輸送タンパク質OSBPによりトランスゴルジ体膜に供給され[47]、ここで初めてスフィンゴミエリン/コレステロールの膜ドメインが形成されると推測されている[48][49][50]。トランスゴルジ体膜で合成されたスフィンゴミエリンは、細胞膜へ向けた小胞輸送経路によって細胞膜に供給され[34][51] 、また、GPI-アンカー型タンパク質のトランスゴルジネットワーク（TGN）におけるソーティング／輸送に関わっていると考えられている。
細胞膜ではスフィンゴミエリンは、外層（outer/ extracellular leaflet）に約90%が分布しているが[12][52]、内層（inner/cytoplasmic leaflet）にも存在し、クラスターを形成している[52]。この細胞質側のスフィンゴミエリンプールは、細胞膜外層のスフィンゴミエリンが細胞質の可溶性のPI(4,5)P2結合タンパク質peripheral myelin protein 2 (PMP2) 依存的なフリップにより生じる[53]。細胞膜のスフィンゴミエリンは、エンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれ、後期エンドソーム・リソソームにおいて酸性スフィンゴミエリナーゼ（acid sphingomyelinase, aSMase）によって加水分解され、さらなる異化反応が進行する。中性スフィンゴミエリナーゼnSMase2の働きにより生じたセラミドが多胞体（mutivesicular body; MVB）からのエクソソーム（exosome、細胞間コミュニケーションに働くとされる）の放出のトリガーとなっていることが報告されている[54]。nSMase2の阻害により、それぞれ神経発達と神経変性に重要なマイクロRNA（miRNA）やクロイツフェルト・ヤコブ病を引き起こすプリオンタンパク質等を含むエクソソーム分泌が減少する[55][56]。また、バクテリア感染細胞において、バクテリアを内包するダメージを受けたリソソームから細胞質側に露出したスフィンゴミエリンがシグナルとなり、オートファジーによる損傷リソソームの処理が開始することが明らかになってきている[57][58][59]。
種類と作用、細胞における機能
スフィンゴイド塩基の分子種は、スフィンゴシン(d18 :1) が最も一般的であるが、ジヒドロスフィンゴシン／スフィンガニン(d18 :0)もみられる。N-アシル基の脂肪酸としては、パルミチン酸（palmitic acid, C16:0）が哺乳動物末梢細胞では最も多く、極長鎖脂肪酸のリグノセリン酸（lignoceric acid, C24:0）や、一価不飽和のネルボン酸（nervonic acid, C24:1∆15c）も一般的である[60][61][62][63][12][64][65][13][66][67][68]。神経・脳組織では、ステアリン酸（C18:0）がより一般的である[69][13]。ブタ脳では、C18:0が45.5%、C24:0が23.3%を占める他、C16:0, C20:0, C22:0, C24:1は各々10%未満の少量である[70]。牛乳では、C23:0が32.8%、C24:0が20%、C22:0が19.1%、C16:0が18.5%の他、C14:0、C18:0、C20:0、C24:1は各々10%未満の少量を構成する[70]。鶏卵では、C16:0が83.9%を占める他、C18:0、C20:0、C22:0、C24:0は各々10%未満の少量である[70]。
スフィンゴミエリンの主要な分子種は、上述のように、長鎖塩基部分ではトランスの二重結合、また飽和N-アシル基を有しており、他のリン脂質と比べ（例えば代表的なリン脂質C16:0/C18:1 PC (POPC)の相転移温度は約-4°C）、比較的高い相転移温度（C16:0 スフィンゴミエリン, 41°C）を示す[71][72]。また、コレステロールは、他のリン脂質と比べ、スフィンゴミエリンと高い親和性を示す[38][39][40][41]。スフィンゴミエリン、不飽和PC、コレステロールから構成されるモデル膜は、生理的温度で、スフィンゴミエリンとコレステロールに富んだ秩序液体ドメイン（liquid-ordered domain, Lo domain）と不飽和PCに富んだ無秩序液体ドメイン（liquid-disordered domain, Ld domain）とに相分離する。Loドメインでは、脂質は緊密に充填されつつも流動性を保持した、アシル鎖部分の伸展した厚みのある膜ドメインを形成する一方、Ldドメインでは、脂質は不飽和脂肪酸鎖の配向がランダムな流動性の高い膜ドメインを形成する。このようなコレステロールとの相互作用に起因した膜側方面での相分離は、脂質ラフト仮説の論拠となっており、こうした微小Lo膜ドメインが、タンパク質の輸送、ソーティングやシグナル伝達などの足場として機能すると考えられている[73][48][74][49][75]。
ゴルジ体層間の輸送やゴルジ体から小胞体への逆行輸送（retrograde traffic）に働くコートマーCOPI complexのコンポーネントであるp24の膜貫通領域の特異的な配列（VXXTLXXIY）がC18:0 スフィンゴミエリンのアシル鎖と相互作用する[76]。ゴルジ体膜に比べCOPI小胞は、スフィンゴミエリンとコレステロールが有意に少ない[77]が、この特異的相互作用によりC18 :0 スフィンゴミエリンがCOPI小胞でp24のオリゴマー状態を制御すると考えられている[76]。
遊走細胞では、細胞質物質を内包したmigrasomeと呼ばれる膜小胞が遊走方向とは逆向きに進展したretraction fibersに沿って形成し[78]、器官形態形成[79]、胎生血管新生[80]、細胞内mRNA輸送[81]やミトンコンドリア品質管理[82]に役割を果たしていると考えられている。このmigrasomeは、初め遊走細胞の進行方向側端にスフィンゴミエリンS2が蓄積した不動な部位として生成するが、細胞の遊走に伴い、細胞後方からretraction fibersへと成長しながら移動することが報告されている[83]。Migrasomeはスフィンゴミエリンに富んでおり、SMS2がその合成を担っていると考えられ、併せてCeramide synthase 5 (CerS5)とCERTもmigrasome生成に必要な分子として同定された[83]。
最近になって、細胞質側に提示されたスフィンゴミエリンの生理的機能が報告されている。通常、細胞外側（オルガネラ内腔側）の膜層に存在するスフィンゴミエリンが、細胞質側に露出することにより、シグナルとして機能する。非典型オートファジーであるconjugation of ATG8 to single membranes (CASM)、ではE3リガーゼ複合体が、ダメージを受けた細胞内オルガネラをユビキチン様ATG8/LC3ファミリータンパク質で標識する。このCASMのうち、スフィンゴミエリン特異的な経路STIL (Sphingomyelin-TECPR1-induced LC3 lipidation) [84]の存在が報告されている。病原体の侵入[58]や様々な薬剤（ナノ粒子、トランスフェクション試薬、抗ヒスタミン薬、LLOMe等のリソソーム膜透過化薬、detergents）でダメージを受けたリソソーム膜において、tectonin b-propeller repeat containing 1 (TECPR1)が、細胞質側に露出したスフィンゴミエリンに結合することで、TECPR1-ATG5-ATG12複合体をリソソーム膜にリクルートし、E3リガーゼ活性によりATG8/LC3標識することが報告されている[57][85][59]。この相互作用において、TECPR1 N末のdysferlin (DysF) domainが最小のスフィンゴミエリン結合ドメインである[57]。
リソソームに生じた膜ダメージは、Ca2+により活性化されたスクランブラーゼTMEM16Fによる脂質のscramblingを引き起こし、スフィンゴミエリンが細胞質側膜に提示される。さらにスフィンゴミエリンの中性スフィンゴミエリナーゼによるセラミド生成が、ESCRT非依存のリソソーム膜修復機構を誘導する[86]。
疾患との関連
哺乳動物ミエリン膜では、脂質の含量が約70%と非常に高く[87][88][89][90][91]、特徴的な脂質組成を示す。コレステロールとガラクトシルセラミドが、ミエリン鞘において、27-28%、20-24%の割合で存在するのに対し[92][90][93]、スフィンゴミエリンは、中枢、末梢神経系のミエリンにおいて、それぞれ6%、13%を占める[94]。SGMS1あるいはSGMS2のノックアウトマウスでは、ミエリンに障害は観察されないが、酸性スフィンゴミエリナーゼの遺伝・薬理的阻害は、cuprizoneによる脱髄マウスモデルにおいて、有意なミエリンの回復が見られ、スフィンゴミエリンのミエリン鞘における役割が示唆されている[95]。
アルツハイマー病において、スフィンゴミエリンとコレステロールレベルが、γ―セクレターゼの活性制御を通して、ベータアミロイド前駆体タンパク質（APP）のアミロイドベータ（A）への切断をコントロールすること、また異なる切断産物が代謝酵素の制御を通じて、スフィンゴミエリンとコレステロールレベルを変化させることが報告されている[96]。
細胞膜外層のスフィンゴミエリンをフリップし、内層のスフィンゴミエリンプールを生じるPMP2をコードする遺伝子は、遺伝性の運動・感覚性神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病（Charcot-Marie-Tooth disease (CMT)）のうち、脱髄が顕著なCMT1の原因遺伝子の一つとして知られている。PMP2の点変異I43NはCMT1家系で常染色体優性の病因性変異であることが示唆されている[97][98]。PMP2 I43Nは野生型タンパク質に比べ、PI(4,5)P2へ高い親和性を示し、スフィンゴミエリンのフリップを亢進する、機能獲得型変異であることが示唆された[53]。
aSMase（遺伝子SMPD1）はリソソームにおいて、スフィンゴミエリンの異化を担うホスホジエステラーゼ（SM phosphodiesterase, E.C. 3.1.4.12）であるが、常染色体劣性リソソーム病であるニーマンピック病A型およびB型（Niemann-Pick disease type A/B, NPA/B）の原因遺伝子でもある[99]。NPA患者細胞では、酵素活性欠損により[100]、基質であるスフィンゴミエリンがエンドソーム/リソソームに蓄積する[35][101][102]。A型の患者は、生後1年以内に肝脾腫や発育不良を示し、急速に進行する神経変性を伴い、発達遅延が著しく、3年以内に死亡する。B型の患者では、中枢神経系の異常は見られないが、重度の肝脾腫や肝不全が現れ、血中の中性脂肪や低密度リポタンパク質（LDL） コレステロールレベルが高くなる[99]。当該疾患では、後期エンドソーム・リソソームに局在するコレステロールトランスポーターNPC1、NPC2欠損によるニーマンピック病C型と同様、コレステロールの蓄積が観察されるが、これはaSMase欠損により蓄積したスフィンゴミエリンがコレステロールと相互作用することにより、NPC2によるコレステロール輸送を阻害していると考えられる[103]。
aSMaseと酸性セラミダーゼ（aCDase）が、炎症性サイトカインTNF-やIL-1刺激に応じたIL-6やCC-chemokine ligand5 (CCL5)の産生を正に調節する一方で、スフィンゴシンキナーゼ（SphK2）は負に調節していることが示されている[104]。すなわち、スフィンゴシンがCCL5の産生に重要であることが示唆されている。CCL5の過剰産生は、動脈硬化、喘息やがんを含む疾患に関連付けられている[104]。臨床では、血清中のaSMaseレベルにより全身性の炎症進展のリスクがある患者の死亡率を予見しうることが報告されている[105]。
パーキンソン病において、ニーマンピック病のようなリソソームの脂質蓄積病との関連が示唆されており、リソソームの機能不全が-シヌクレイン（-Syn）の蓄積を引き起こすことが示唆されているが、発症機序は現段階では不明である[106]。 Sgms2-ノックアウトマウスでは、スフィンゴミエリンレベルが減少するが、インスリン感受性が亢進し、高脂質食誘導の肥満に耐性を示した[107]。Sgms1-ノックアウトマウスでは、インスリン分泌の減少、白色脂肪組織での酸化ストレス誘導が観察され、白色脂肪細胞の破壊と機能不全を生じた[108]。
SMS2は骨組織で高い発現レベルを示し、そのヘテロ接合変異が、常染色体優性遺伝疾患、腓骨ドーナツ病変を伴う骨粗しょう症（osteoporosis with calvarial doughnut lesions, O0-CDL: OMIM #126550）の原因変異として同定されている[109]。シビアな変異I62SやM64Rをもつ病原性SMS2は小胞体から出ることができず、小胞体でスフィンゴミエリン を合成/蓄積することで、細胞内の脂質プロファイルに変化を生じる[24]。
ウイルス感染との関連
ヒト免疫不全症候群ウイルス1型 (HIV-1, human immunodeficiency virus type-I)は、エンベロープウイルスであり、複製されたウイルスは、感染細胞の細胞膜で形成、出芽し、細胞外へ放出される。ウイルスエンベロープのリピドミクス解析では[110][111][112][113][114]、スフィンゴミエリンが感染細胞の細胞膜に比べ濃縮されていることが報告されている[112][113]114]。これらの結果は、スフィンゴミエリン、コレステロールに特異的に結合するタンパク質（脂質プローブ）と先端顕微鏡技術の使用によって確認され、スフィンゴミエリン やコレステロールが細胞膜上のウイルス形成部位に濃縮されることが観察されている[115][116][117]。セラミド合成酵素阻害剤fumonisin B1処理は、産生されたウイルスの感染性を減少する[111]。宿主由来の中性スフィンゴミエリナーゼ（nSMase2）がウイルスに取り込まれ、その活性がウイルス成熟に重要であることが報告された[118][119]。nSMase2の薬理的、遺伝的阻害は、ウイルスプロテアーゼ活性低下によるウイルス成熟を阻害し、ウイルスの感染性を低下させる[118][119]。
C型肝炎ウイルス（Hepatitis C virus）のエンベロープのリピドミクス解析によって、スフィンゴミエリン、コレステロールエステルが濃縮されている一方で、PC、ホスファチジルエタノールアミン（PE）、ホスファチジルセリン（PS）、ホスファチジルイノシトール（PI）などが減少していることが明らかになっている[120]。ウイルス粒子のスフィンゴミエリナーゼ処理は、ウイルスの取り込みを阻害し、ウイルスの感染性を低下する[121]。また、細胞のスフィンゴ脂質生合成の阻害剤処理は、ウイルス産生を阻害する[121]。
ウエストナイルウイルス（WNV）のエンベロープには、スフィンゴミエリンが濃縮されている[122]。感染細胞のnSMase阻害剤処理は、WNVの産生を減少する。WNVの感染はaSMase欠損マウスや、ニーマンピックA患者由来の細胞など、スフィンゴミエリンが蓄積していると考えられる細胞で増加する[123]。培養細胞へのスフィンゴミエリンの添加は、WNV感染を増加する一方で、スフィンゴミエリン合成阻害剤処理は、WNV感染を減少する。共焦点顕微鏡観察では、WNV感染細胞においてスフィンゴミエリンとWNV double-strand RNAが共局在する。このようにスフィンゴミエリンは、WNVの異なる二つのステップに重要な役割を果たしている。 インフルエンザA型ウイルス（IAV）もまた、感染細胞の細胞膜上の脂質マイクロドメイン“脂質ラフト”の感染と出芽への関与が報告されている[124][125]。スフィンゴミエリン特異的な関与については、遺伝的あるいは薬理的にスフィンゴミエリンS1を阻害した細胞では、新しいウイルス粒子の成熟と産生が遅れることが報告されている [126]。ウイルス粒子のスフィンゴミエリナーゼ処理は、感染性を低下し、ウイルスの膜への付着と細胞内への取り込みを阻害した。また、細胞のスフィンゴミエリナーゼ処理は、ウイルス感染、取り込みを減少し、細胞への外来性のスフィンゴミエリン添加は感染を亢進した[127]。またスフィンゴミエリンとコレステロールの複合体に特異的に結合するタンパク質、NakanoriによりMDCK細胞からのウイルスの出芽が抑えられた[43]
特異的標的毒素とその可視化技術への利用
スフィンゴミエリンをターゲットとし、多量体形成による細胞膜に孔を形成する毒素が知られている。これらの毒素は、変異導入や全長タンパク質の脂質結合ドメインへの短縮化により単量体・無毒化が図られ、細胞におけるスフィンゴミエリンの分布・動態可視化に用いられている[128][129]。また、蛍光スフィンゴミエリン 類似体による可視化例についても総説を紹介する[130][131][132][133]。
スフィンゴミエリン特異的毒素
ライセニン（lysenin）は、33 kDaのミミズ由来[134]の孔形成毒素で特異的にスフィンゴミエリン に結合する（KD = 5.3 x 10-9 M）[102]。部分的に共通した他の脂質との結合比較により、ライセニンはセラミドに付加したホスホコリン構造を認識していると推測される[128]。孔形成毒素としてのライセニンへの耐性を指標として、スフィンゴミエリン 合成に関わる遺伝子のスクリーニングに利用され、セラミド輸送タンパク質CERTを含む、スフィンゴミエリン 合成関連遺伝子の同定に成功している[135][136][137][138][139]。ライセニンのC末のbeta-trefoilモチーフがスフィンゴミエリン への結合に関わっており、N末のオリゴマー形成に必要なドメインを欠損した変異体NT-Lys（15.9 kDa）は、スフィンゴミエリン への特異的結合を維持するが（KD = 1.9 x 10-7 M）[35]、毒性を欠失しており、蛍光色素や蛍光タンパク質による標識体を用いて、細胞におけるスフィンゴミエリン の局在やダイナミクスが可視化されている。ライセニンは5-6分子のスフィンゴミエリン からなるクラスターに結合し[140][141][142]、スフィンゴミエリンとクラスターを形成する糖脂質や、飽和脂肪酸をもつPCの共存によって、その結合が阻害される[141][142]。
エキナトキシン（equinatoxin II, EqtII）は、イソギンチャク由来のアクチノポリンファミリーに属する20 kDaの孔形成毒素であり[143][144]、スフィンゴミエリン に特異的に結合する（KD = 7.5 x 10-9 M）[145]。EqtII(8-69)は、V8C/K69Cの二重変異を持ち、分子内ジスルフィド架橋形成により立体構造変換を阻害することで無毒化された変異体であり[145]、細胞内スフィンゴミエリン 可視化に利用された[33]。Eqt-SMは、V22W/Y108Iの二重変異を持つ無毒化変異体でトランスゴルジネットワークから細胞表層へ輸送される、GPI-アンカー型タンパク質を積荷した小胞へのスフィンゴミエリン 濃縮を可視化するのに用いられた[34]。最近では、別の無毒化NT-EqtIIがL26A/P81Aの二重変異の導入により作製され、細胞膜内層のスフィンゴミエリン動態の可視化に使用された[146]。
人工膜を用いて、NT-LysがLoドメインの、EqtIIはLdドメインのスフィンゴミエリン に結合するという差異が観察されている[142]。これはNT-Lysがクラスター化したスフィンゴミエリン を好むのに対し、EqtIIは密度の低いスフィンゴミエリン に結合することを反映していると推測されている[128][142]。
スフィンゴミエリン /コレステロール複合体特異的毒素・結合タンパク質
キノコ由来のAegerolysinsは、二つのサブユニットから構成される孔形成毒素の約15 kDaの膜結合サブユニットである。類似したタンパクであるOstreolysin A (OlyA)[147]、pleurotolysin A2 (PlyA2)[148]の脂質結合性が解析され、スフィンゴミエリン/コレステロールの複合体に結合することが報告された。OlyAは、コレステロールとの複合体形成時の極性頭部が膜面へ傾いたコンフォメーションのスフィンゴミエリン を認識することが推測されている[149]。これらのタンパク質のスフィンゴミエリン/コレステロール複合体に対する結合定数は非常に弱く、求められていないが、CPE/コレステロール複合体には高い親和性で結合する（OlyA, KD = 1.2 x 10-9 M; PlyA2, KD = 1.2 x 10-8 M）[150]。類似タンパクであるErylysin A (EryA) はCPE/コレステロールには結合するがスフィンゴミエリン/コレステロールには結合しない[150]
Nakanoriもまたキノコ由来のスフィンゴミエリン/コレステロール複合体結合タンパク質であるが、他のスフィンゴミエリン やスフィンゴミエリン/コレステロール結合タンパク質とは配列類似性を持たず、毒性を示さない。一方Nakanoriの立体構造はスチコライシン、エキナトキシン等のアクチノポリンと類似しているがN末に30残基のアミノ酸を余分に持っている点が異なっている。Nakanoriはスフィンゴミエリン/コレステロールへの高い親和性を示す（KD = 1.2 x 10-9 M）[43]。
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