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ニューレグリン(Neuregulin; NRG)は　上皮成長因子（Epidermal Growth Factor；EGF）様の活性ドメインを有する蛋白で、細胞の増殖、成長、分化に影響を発揮する。通常、膜結合型の大きな前駆体分子として合成され、細胞膜表面にアンカーしている。神経伝達や細胞損傷、細胞ストレスなどの刺激に反応して、細胞はADAMなどの膜結合型メタロプロテアーゼが活性化し、NRG前駆体の細胞外ドメインを切断（シェデイング）して、その活性ドメインを放出する。多くの場合、このシェデイングが活性発揮の律速となっている。

最初に見つけられた分子、ニューレグリン１（NRG1）は、その歴史的経緯の違いから、neu differentiation factor (NDF), heregulin (Her), glia growth factor (GGF), ARIA (acetylcholine receptor inducing activity)などの別称を有する。 その活性中心部は、約５０－６０アミノ酸からなる構造を呈し、6つのシステインが3つのジスルフィド結合し、2つのベータシート構造を形成している。現在、NRGファミリーはNRG1-4に加えて、Tomoregulin-2 (TEFF2)やChondroitin sulfate proteoglycan 5 (CSPG5) (TEFF2)も同様の活性型EGF様ドメインを持つことから、それぞれNRG5, NRG6とも呼ばれる。

これらのNRG分子は、上皮成長因子受容体ファミリー分子（ErbB1―4）に、おのおの異なる親和性で結合する。ErbB1－4は共通した構造をもち、細胞外領域（リガンド結合部、2量体結合部）、細胞膜貫通領域、細胞内領域（チロシンキナーゼ酵素部）からなる。細胞外領域にリガンドが結合すると、受容体の酵素部が活性化するとともに、相互アフィニテイーが上がり、2量体を形成しやすくなる。通常、2量体を形成すると、相手側のErbB分子の細胞内領域をリン酸化する。表1にあるようにErbB分子は、多くの組み合わせで2量体を形成するが、ホモ２量体でない限り、リガンド結合ErbB分子とシグナル伝達ErbB分子は、異なるかもしれないことに注意しなくてはならない。

ErbBのシグナル伝達経路には、Grb2/Ras/Raf/MAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）経路、 PI3K（フォスフォイノシトール3キナーゼ）/Akt経路、PLC(フォフォライペ－スCガンマ)/IP3経路の3つが存在する。このシグナル伝達の結果、神経系の細胞は増殖、分化、生存などの方向にむかう。 Grb2/Ras/Raf/MAPK経路は、ErbB1, ErbB2活性化から派生することが多く、主に細胞分化や増殖 に関与する。ErbB4活性化後には、主にPI3K/Akt経路が働き、細胞成長や抗アポトーシスを引き起こす。また、これらErbB 受容体はPLC/IP3経路も活性化し、Cキナーゼや細胞内カルシウムを動員し、細胞運動や細胞増殖に関与する。

ErbB4分子は、おもに小脳プルキンエ細胞をふくむGABA神経細胞に多量に発現しているとともに、視床下部アストロサイトや錐体細胞にも発現が確認される。特にErbB4分子は、神経細胞のなかで多くはPSD95と結合し後シナプス部位に蓄積している。また、PSD95分子を介してNMDA型グルタミン酸受容体とシグナル分子複合体を形成し、ErbB4シグナルは直接的にNMDA受容体の活動を調節しているとされている。NRG もしくは 電気刺激は、γ-セクレターゼによる ErbB4の細胞内ドメインの切断を促進し、核内に移行し分化や細胞死の誘導をする。切断されたErbB4の細胞内ドメインは、TAB2、N-CoR との複合体を形成し、遺伝子の転写を調節する能力を発揮する。

ErbB3とErbB2はおもにオリゴデンドロサイトに発現していて、その前駆細胞の増殖と分化に関与していることが知られている。オリゴデンドロサイトやシュワン細胞、そのミエリン形成の研究から、細胞間接着分子のように、神経細胞の形質膜上に存在する非可溶性のNRGが、グリア細胞膜上のErbB3と相互作用をしている可能性も示唆されている。

文献 １）Mei L and Xiong WC: Nat Rev Neurosci 9 : 437-452, 2008. ２）Bublil EM and, Yarden Y: Curr Opin Cell Biol 19 : 124-134, 2007。 ３）Higashiyama S, et al: Cancer Sci 99 : 214-220, 2008.