ニューロリギン

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渡辺 拓也、二井 健介
マサチューセッツ州立大学　メディカルスクール
DOI：10.14931/bsd.3926　原稿受付日：2013年6月4日　原稿完成日：2013年8月9日
担当編集委員：林 康紀（独立行政法人理化学研究所）

Neuroligin 1
Identifiers
Symbols NLGN1; NL1
External IDs OMIM: 600568 MGI: 2179435 HomoloGene: 56690 GeneCards: NLGN1 Gene
RNA expression pattern
PBB GE NLGN1 205893 at tn.png
More reference expression data
Orthologs
Species Human Mouse
Entrez 22871 192167
Ensembl ENSG00000169760 ENSMUSG00000063887
UniProt Q8N2Q7 Q99K10
RefSeq (mRNA) NM_014932 NM_001163387
RefSeq (protein) NP_055747 NP_001156859
Location (UCSC) Chr 3:
173.11 – 174 Mb		 Chr 3:
25.43 – 26.13 Mb
PubMed search [1] [2]
Neuroligin 2
Identifiers
Symbols NLGN2; KIAA1366
External IDs OMIM: 606479 MGI: 2681835 HomoloGene: 69317 GeneCards: NLGN2 Gene
Orthologs
Species Human Mouse
Entrez 57555 216856
Ensembl ENSG00000169992 ENSMUSG00000051790
UniProt Q8NFZ4 Q69ZK9
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Location (UCSC) Chr 17:
7.31 – 7.32 Mb		 Chr 11:
69.82 – 69.84 Mb
PubMed search [3] [4]
Neuroligin 3
Identifiers
Symbols NLGN3; HNL3
External IDs OMIM: 300336 MGI: 2444609 HomoloGene: 23133 GeneCards: NLGN3 Gene
RNA expression pattern
PBB GE NLGN3 219726 at tn.png
More reference expression data
Orthologs
Species Human Mouse
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Ensembl ENSG00000196338 ENSMUSG00000031302
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70.36 – 70.39 Mb		 Chr X:
101.3 – 101.33 Mb
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Neuroligin 4, X-linked
Rendering based on PDB 2WQZ​.
Identifiers
Symbols NLGN4X; ASPGX2; AUTSX2; HLNX; HNL4X; HNLX; NLGN; NLGN4
External IDs OMIM: 300427 HomoloGene: 124472 GeneCards: NLGN4X Gene
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PBB GE NLGN4X 221933 at tn.png
More reference expression data
Orthologs
Species Human Mouse
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RefSeq (protein) NP_065793 n/a
Location (UCSC) Chr X:
5.76 – 6.15 Mb		 n/a
PubMed search [7] n/a

英語名：neuroligin

　ニューロリギンはシナプス後部（postsynapse）に存在する1回膜貫通型タンパク質であり、シナプス前末端（presynapse，presynaptic terminal）に存在するニューレキシン（Neurexin: NRXN）の内因性リガンドであり、シナプスの成熟や機能を調整している[1]。ニューロリギンのアイソフォームは、グルタミン酸作動性・GABA作動性神経シナプスの構築の選別に影響すると考えられている。また、自閉症や統合失調症のリスク遺伝子として考えられており、遺伝子改変マウスは自閉症様行動を示す[1] [2] [3] [4]。

歴史

図1．ニューロリギンのドメイン構造
矢印：選択的スプライシング部位　SP:シグナルペプチド、CHO: carbohydrate-attachment sequence、TM:膜貫通領域、PDZ-BD:PDZ-domain-binding site
図2．ニューロリギンのドメイン構造とアミノ酸配列
NLGN1(r): NP_446320.1, NLGN2(r): NP_446444.1, NLGN3(r): NP_599163.2, NLGN4(h): AAQ88925.1。#: N-linked glycosylation site on NLGN1、 +: putative O-linked glycosylation site on NLGN1[5] [6] [7]）
図3．興奮性シナプスにおけるニューレキシンとニューロリギンの結合模式図
ニューレキシンとニューロリギンはシナプス前末端とシナプス後部間で結合している。ニューレキシンとニューロリギンはそれぞれシナプス前末端とシナプス後部のシナプス局在分子と直接・間接的に結合している。

　ニューレキシン1βのアフィニティーカラムを用いた実験により、ニューレキシン1βの結合タンパク質としてニューロリギン1が初めて同定された[6]。

サブタイプ

　ヒトでは5つのニューロリギン遺伝子がある（NLGN1、NLGN2、NLGN3、NLGN4、NLGN4Y）[6][8][9][10]。マウスでは４つのニューロリギン遺伝子があり（Nlgn1、Nlgn2、Nlgn3、Nlgn4*）、Nlgn1、2、3はヒトNLGN1、2、3とそれぞれ高い相同性を有しているが、Nlgn4*とヒトNLGN4との相同性は低い [9] 。また、ショウジョウバエ（4遺伝子[11] [12]）やアメフラシ（1遺伝子[13]）、ミツバチ（5遺伝子[14] [15]、線虫（1遺伝子[16]）などの無脊椎動物においてもニューロリギン遺伝子の発現が認められている。

スプライシング変異体

　ニューロリギン1は選択的スプライシング部位A（alternative splice site A:SSA）と選択的スプライシング部位B（SSB）の2つを、ニューロリギン2，ニューロリギン3とニューロリギン4はSSAのみを有しており[ニューロリギン3には2つのスプライシング部位（SSA1, SSA2）が存在]、合計12種類のスプライス変異体（ニューロリギン1:4、ニューロリギン2:2、ニューロリギン3:4、ニューロリギン4:2）が存在する[17]。

　ニューロリギンは選択的スプライシングの有無により、ニューレキシンとの結合親和性が異なることが報告されている（表1）。SSBを有さないニューロリギン [NLGN1(-), NLGN1A, NLGN2(-)とNLGN2A]はβニューレキシンのSS4の有無に関わらず高親和性に結合するが、ニューロリギンのSSBの挿入（NLGN1B, NLGN1AB）はβニューレキシンのスプライス変異体との結合親和性を低下させる[18] [19]。さらに、SSBを有するニューロリギンはαニューレキシンと結合しない[20]。SSBの挿入は抑制性シナプスの形成を阻害することが示唆されている[18]。

表1．ニューロリギンとニューレキシンのスプライス変異体の結合様式[20] [21] [22]
灰色内：結合能の相対的比較
αニューレキシン(+SS4) αニューレキシン(-SS4) βニューレキシン(+SS4) βニューレキシン(-SS4)
ニューロリギン1(-) + + +++ ++++
ニューロリギン1A + + +++ ++++
ニューロリギン1B - - ++ ++++
ニューロリギン1AB - - ++ ++++
ニューロリギン2 + + ++ ++++
ニューロリギン3 + + + ++
ニューロリギン4 +

構造

　ニューロリギンは1回膜貫通型蛋白質であり、細胞外ドメインと比較的短い細胞内ドメインを有している（図1）。細胞外ドメインはアセチルコチンエステラーゼ（acetylcholinesterase：AChE）と相同性を有しているが、コリンエステラーゼ活性は無く、ニューレキシン結合領域となっている[6]。

　ニューロリギンとβニューレキシン複合体の3次元構造が明らかとなっている（動画）。AChE相同領域にはSSAがあり、加えてニューロリギン1にのみ同領域にSSBが存在する。In situ chemical cross-linking法（細胞膜表面に存在するcis複合体を保持する為）と免疫沈降法を組み合わせた解析によって、全てのニューロリギンアイソフォームがホモ二量体を形成することが示唆され、ニューロリギン1-ニューロリギン2とニューロリギン1-ニューロリギン3ヘテロ二量体の存在が確認されている[23]。上記の解析ではニューロリギン2－ニューロリギン3ヘテロ二量体は認められていないが[23]、他グループの免疫沈降法では報告されている[24]。二量体形成は、ニューロリギンの細胞膜への輸送に必要であり[23]、この形成に関与する部位はAChE相同領域に存在する[7] [23]。

　細胞外ドメインの膜貫通ドメイン側にはCHO配列（carbohydrate-attachment sequence）がある。

　細胞内ドメインのC-末端には、シナプス足場タンパク質（PSD-95等）との結合に重要であると推定されるPDZドメイン(postsynaptic density (PSD)-95/ discs large/ zona-occludens-1ドメイン)結合部位が存在する(図2、3)[25] [26] [27]。

　また、膜貫通ドメインとPDZドメイン結合部位の間には、ゲフィリン結合ドメインと、構造が同定されていないcriticalドメインが存在する[28] [29]。

動画. βニューレキシンとニューロリギン複合体の3次元構造
2分子のニューレキシンと2分子のニューロリギンがカルシウム依存的に相互作用する。

発現

　ニューロリギン1とニューロリギン2はそれぞれ中枢神経系のグルタミン酸作動性神経（興奮性）シナプスとGABA作動性神経（抑制性）シナプスに発現している[30] [31] [32](図3)。ニューロリギンの興奮性・抑制性シナプスにおける局在はシナプス足場タンパク質（PSD-95とgephyrin）によって調節されていることが示唆されている[33]。また、ヒトでは、ニューロリギン2の膵島と大腸における発現が確認されている[34]。

　ニューロリギン3は興奮性と抑制性の両シナプスに発現しており[9]、げっ歯類ではグリア細胞にも発現が確認されている[35]。また、ヒトではニューロリギン3は心臓、骨格筋、胎盤、膵臓にも発現している[36]。

　ニューロリギン4は心臓、肝臓、骨格筋、膵臓に発現し、脳では低レベルで発現しており[8]、網膜のグリシン作動性神経シナプス後部に発現していることが報告されている[37]。

表2．Allen Brain Atlasでの分布
サブユニット名
NLGN1 NLGN2 NLGN3

機能

神経

　非神経細胞でのニューロリギン強制発現は、共培養した神経細胞のシナプス前末端の分化を誘導する[38]。

　また、ニューロリギンはシナプス後部の分化にも重要である。ニューロリギン1またはニューロリギン3の強制発現は興奮性シナプス伝達機能を増加させ、一方、ニューロリギン2強制発現は抑制性シナプス伝達機能を増加させる[39] [40] [29]。ニューロリギン1とニューロリギン2は、それぞれβ-、αニューレキシンと機能的なシナプスを形成することから、ニューロリギンとニューレキシンのアイソフォームの特異的な組み合わせが興奮性と抑制性シナプスの仕分けに関与していることが示唆されている。また、ニューロリギンのシナプス伝達への機能には、細胞内ドメインではなく細胞外ドメインが重要であると考えられている[41]。

　ニューロリギン1はPSD-95との結合によって、選択的に興奮性シナプスを構築する(図3)[42]。一方、ニューロリギン2は抑制性シナプス後部特異的な足場タンパク質であるゲフィリンを介して、抑制性シナプスを構築する[28]。また、ニューロリギン1の細胞外ドメインは、NMDA型グルタミン酸受容体と相互作用を示し、シナプス後部におけるNMDA型グルタミン酸受容体の機能を調節していると報告されている[43]。シナプスの形成にはニューロリギンのホモ二量体、ヘテロ二量体形成が必要であることが報告されている[24] [44] [23]。

　神経活動依存的にニューロリギン1は翻訳後修飾を受けることが知られている。細胞膜上のニューロリギン1は、NMDA型グルタミン酸受容体依存的に活性化されたプロテアーゼによって切断される[45] [46]。この活動依存的ニューロリギン1切断はシナプス密度を調節し[46]、興奮性シナプス伝達効率を変化させる[45]。

　ニューロリギン1は記憶と学習の分子基盤と考えられる長期増強現象（long-term potentiation：LTP）の発現に必要であり、SSBの存在が寄与している[47] [48] [49]。

　一方、ニューロリギン3は、ノックダウン実験とノックアウトマウスではLTPには関与しないことが報告されているが、ミスセンス変異（Arg451Cys置換）ニューロリギン3 ノックインマウスではLTPの増大が認められている[47] [2]。

　PSD-95とニューロリギン1の複合体による逆行性の神経伝達物質放出機調節はβニューレキシンを介して行われていることが示唆されている[40]。

遺伝子改変マウス

ニューロリギン1 ノックアウト、ノックダウンマウス

　空間記憶ならびに恐怖記憶の障害を示す。NMDA型グルタミン酸受容体を介したシナプス伝達応答とLTPの減弱が認められる[48] [49] [39]。

ニューロリギン2 ノックアウトマウス

　抑制性シナプス伝達能の低下と不安様行動の増加が認められる[50] [51] [39]。パルバルブミン（Parvalbumin)陽性抑制性細胞を介した抑制性シナプス伝達効率は減弱するが、ソマトスタチン（Somatostatin)陽性抑制性細胞を介した伝達はニューロリギン2のノックアウト効果が見られない[52]。この結果は、抑制性入力に依存して異なるニューロリギンとニューレキシン結合が抑制性シナプスの機能に寄与していることを示唆している。

ニューロリギン3 ノックアウトマウス

　社会的行動の障害（social novelty preferenceの低下）と超音波発声(ultrasonic vocalization)の減少を示す[4]。脳容積の減少が認められる[4]。抑制性シナプス伝達能の僅かな増加と興奮性シナプス伝達能の僅かな減少が認められるが、シナプス可塑性の変化は認められない[2]。また、海馬ではパルバルブミン陽性抑制性細胞を介した抑制性シナプス伝達効率の変化は認められないが、コレシストキニン（cholesystokinin)陽性抑制性細胞を介した伝達効率の増加が認められる[53]。

ニューロリギン4 ノックアウトマウス

　社会的行動の障害（reciprocal social interaction）と超音波発声の減少を示す。脳容積の減少が認められる[54]。

ニューロリギン1,2,3 ノックアウトマウス

　呼吸器障害により生後間もなく死亡する。この呼吸器障害は神経伝達の低下によると示唆されているが、シナプスの構造は野生型マウスに比べ差異が見られない[55]。これはニューロリギンがシナプス構造構築ではなく、シナプス機能を制御していることを示唆している。

ニューロリギン3 Arg451Cys ノックインマウス

　自閉症患者より発見されたニューロリギン3の変異を模倣したノックインマウス。

　体性感覚皮質（somatosensory cortex）において抑制性シナプス伝達能の増加が認められ[1]、海馬では興奮性シナプス伝達効率およびLTPの増加が認められる[2]。さらに、海馬ではパルバルブミン陽性抑制性細胞を介した抑制性シナプス伝達効率の減弱と、コレシストキニン陽性抑制性細胞を介した伝達効率の増加が認められる[53]。皮質においてパルバルブミン陽性細胞の数が減弱している[56]。社会的行動障害を示すことが報告されているが[1] [2]、明白な障害を示さないという報告もある[57]。

ニューロリギン3 Arg704Cys ノックインマウス

　Arg704Cysのアミノ酸置換はニューロリギン4において発見されたが、ニューロリギン3でのArg704Cysの影響が検討されている。ニューロリギン3 Arg704Cys ノックインマウスではシナプス構造の著名な変化は認められないが、AMPA型グルタミン酸受容体を介したシナプス伝達応答の減弱が認められる[58]。

血管

　ニューロリギン1は腫瘍形成環境下において血管新生を促進する[59]。

膵臓

　ニューロリギン2はβ細胞からのインスリン分泌を調節している[34] [60]。

疾患との関連

自閉症

　X染色体に局在するニューロリギン3とニューロリギン4の変異が報告されている[61] [62] [63]。ニューロリギン3の細胞外ドメインのArg451がCysに変異した兄弟において、一人は自閉症を、もう一人はアスペルガー症候群を示し、自閉症スペクトラムの中でも異なる症状を示すことは興味深い[61]。 　

統合失調症

　ニューロリギン2に変異が発見されている[64]。 　

アルツハイマー病

　ニューロリギン1はアミロイドβタンパク質と結合することが報告されており、アルツハイマー病発症への関与が示唆されている[65]。また、アミロイド前駆体タンパク質を切断するADAM10（A disintegrin and metalloproteinase 10）やγ-セクレターゼ、アミロイドβタンパク質の代謝に関与するMMP-9がニューロリギン1の切断にも関与することが報告されている[45] [46]。

関連項目

参考文献

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