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　米国[[w:Sidney Udenfriend|Udenfriends]]<ref name=Gubler1982><pubmed>6173760</pubmed></ref>や京都大学[[wj:沼正作|沼正作]]、[[wj:中西重忠|中西重忠]]ら<ref name=Kakidani1982><pubmed>6123953</pubmed></ref><ref name=Nakanishi1979><pubmed>221818</pubmed></ref><ref name=Noda1982><pubmed>6276759</pubmed></ref>のグループにより数々のエンドルフィン類が3つの前駆タンパク質よりプロセシングされて生成されることが明らかとなった（'''図'''）。そのプロセシングは[[アルギニン]]や[[リジン]]といった[[塩基性アミノ酸]]が2個連続した部分で選択的に酵素的切断されると言う仕組みによることが明らかにされ、それ以来多くの神経ペプチドのタンパク質前駆体からのプロセシング機構の基礎を築いた。
　米国[[w:Sidney Udenfriend|Udenfriends]]<ref name=Gubler1982><pubmed>6173760</pubmed></ref>や京都大学[[wj:沼正作|沼正作]]、[[wj:中西重忠|中西重忠]]ら<ref name=Kakidani1982><pubmed>6123953</pubmed></ref><ref name=Nakanishi1979><pubmed>221818</pubmed></ref><ref name=Noda1982><pubmed>6276759</pubmed></ref>のグループにより数々のエンドルフィン類が3つの前駆タンパク質よりプロセシングされて生成されることが明らかとなった（'''図'''）。そのプロセシングは[[アルギニン]]や[[リジン]]といった[[塩基性アミノ酸]]が2個連続した部分で選択的に酵素的切断されると言う仕組みによることが明らかにされ、それ以来多くの神経ペプチドのタンパク質前駆体からのプロセシング機構の基礎を築いた。


　mRNAからは、それぞれの前駆体である[[プレプロオピオメラノコルチン]] ([[pre-POMC]])、[[プレプロエンケファリン]] ([[pre-PENK]])と[[プレプロダイノルフィン]] ([[pre-PDYN]]、別名[[プレプロエンケファリンB]])が合成される。それらからシグナルペプチドが切断されそれぞれ[[プロオピオメラノコルチン]] ([[POMC]])、[[プロエンケファリン]]([[PENK]])と[[プロダイノルフィン]] (([[PDYN]]、別名[[プロエンケファリンB]])となる。これらが更にペプチダーゼにより切断されることで、各種のペプチドが産生される。
　mRNAからは、それぞれの前駆体である[[プレプロオピオメラノコルチン]] ([[pre-POMC]])、[[プレプロエンケファリン]] ([[pre-PENK]])と[[プレプロダイノルフィン]] ([[pre-PDYN]]あるいは[[プレプロエンケファリンB]])が合成される。それらからシグナルペプチドが切断されそれぞれ[[プロオピオメラノコルチン]] ([[POMC]])、[[プロエンケファリン]]([[PENK]])と[[プロダイノルフィン]] (([[PDYN]]あるいは[[プロエンケファリンB]])となる。


　特にPOMCは[[β-エンドルフィン]]に加えてストレス関連の[[神経内分泌]]ホルモンである[[副腎皮質刺激ホルモン]] ([[ACTH]])、[[γ-メラノサイト刺激ホルモン]]（[[γ-melanocyte-stimulating hormone]], [[γMSH]])、[[αMSH]]などの共通前駆体であることが注目を集めた（'''図'''）。プロエンケファリンにはMet-エンケファリン、Leu-エンケファリンのほかMet-エンケファリン-Arg-Gly-Leu (octapeptide)やMet-エンケファリン-Arg-Phe (heptapeptide)が含まれ、プロダイノルフィン (プロエンケファリンB)には[[ダイノルフィン]] <ref name=Kakidani1982><pubmed>6123953</pubmed></ref>、[[α-ネオエンドルフィン]]<ref name=Kangawa1981><pubmed>7247946</pubmed></ref>、[[ロイモルフィン]]<ref name=Nakao1983><pubmed>6689399</pubmed></ref>などが含まれる。
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2025年8月15日 (金) 17:28時点における版

根山 広行
京都大学大学院医学研究科附属がん免疫総合研究センター
植田 弘師
一般財団法人生産開発科学研究所 疼痛研究室
DOI：10.14931/bsd.11188　原稿受付日：2025年4月22日　原稿完成日：2025年8月14日
担当編集委員：和田 圭司（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）

英：endogenious opioids　独：endogene Opioide　仏：opioïdes endogènes

　内因性オピオイドは、 前駆体として生成されるペプチド群（POMC由来のβ-エンドルフィン、プロエンケファリンA由来のMet-、Leu-エンケファリン、プロダイノルフィン/プロエンケファリンB由来のダイノルフィンなど）が酵素的プロセシングを経て産生される神経ペプチドであり、それらはμ、δ、κのGタンパク質共役型オピオイド受容体に選択的に結合する。生理活性としては鎮痛・報酬・ストレス応答の調節などに関与し、受容体選択性はたとえばエンケファリンがδ受容体に、β-エンドルフィンとエンケファリンがμ受容体に強い親和性を示す一方、ダイノルフィンはκ受容体への作用が特徴である。受容体の発現分布として、μ受容体は中枢神経系全域および侵害受容線維に広く分布し、δ受容体は海馬・扁桃体・基底核・視床下部などの皮質・辺縁系領域に豊富に存在することが明らかになっている。

発見

　モルヒネを始めとする麻薬性鎮痛薬 (narcotics) は微量でがん性疼痛のような強力な痛みを抑制することやその作用点が主に脳にあることから、脳内にモルヒネ鎮痛作用を担う、いわゆる薬物受容体が存在することが推定されていた。1972年前後に世界における数グループより、トリチウム標識モルヒネ類似化合物（オピエート）である3H-レボルファノールが脳組織からの細胞膜に特異的に結合すること、その結合に立体異性体特異性が存在すること、薬理作用がモルヒネ誘導体であるナロキソンにより競合的に拮抗されることが報告され、「オピエート受容体 (opiate receptor)」の存在が認識されてきた[1][2]。

　これに端を発し、その受容体に結合する内因性モルヒネ様物質の探索に乗り出し、Hughes、Kosterlitzのグループが初めてMet-エンケファリン (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)とLeu-エンケファリン (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)というペプチドを発見した[3]。この研究はペプチドが脳における特定の感覚機能を司るという新しい概念として注目され、さらに数々な脳機能をつかさどる神経ペプチド発見へとつながった。

　その後β-リポトロピンの部分ペプチドにMet-エンケファリン配列を含むβ-エンドルフィンが発見され同様なオピエート様作用を有することが報告された[4]。この時点でオピエートと内因性のモルヒネ様ペプチドを総称してオピオイドと呼ばれるようになった。その後次々とMet-エンケファリンやLeu-エンケファリン配列を含むペプチドが発見され、これらを総称してエンドルフィン類と呼ぶことが提唱された。

図. 3種の内因性オピオイドペプチド前駆体
文献[5][6][7][8]などより編集部作成

前駆体

　米国Udenfriends[9]や京都大学沼正作、中西重忠ら[5][6][7]のグループにより数々のエンドルフィン類が3つの前駆タンパク質よりプロセシングされて生成されることが明らかとなった（図）。そのプロセシングはアルギニンやリジンといった塩基性アミノ酸が2個連続した部分で選択的に酵素的切断されると言う仕組みによることが明らかにされ、それ以来多くの神経ペプチドのタンパク質前駆体からのプロセシング機構の基礎を築いた。

　mRNAからは、それぞれの前駆体であるプレプロオピオメラノコルチン (pre-POMC)、プレプロエンケファリン (pre-PENK)とプレプロダイノルフィン (pre-PDYNあるいはプレプロエンケファリンB)が合成される。それらからシグナルペプチドが切断されそれぞれプロオピオメラノコルチン (POMC)、プロエンケファリン(PENK)とプロダイノルフィン ((PDYNあるいはプロエンケファリンB)となる。

　特にPOMCはβ-エンドルフィンに加えてストレス関連の神経内分泌ホルモンである副腎皮質刺激ホルモン (ACTH)、γ-メラノサイト刺激ホルモン（γ-melanocyte-stimulating hormone, γMSH)、αMSHなどの共通前駆体であることが注目を集めた（図）。プロエンケファリンAにはMet-エンケファリン、Leu-エンケファリンのほかMet-エンケファリン-Arg-Gly-Leu (octapeptide)やMet-エンケファリン-Arg-Phe (heptapeptide)が含まれ、プロダイノルフィン (プロエンケファリンB)にはダイノルフィン [5]、α-ネオエンドルフィン[10]、ロイモルフィン[11]などが含まれる。

表1. 内因性オピオイドペプチドとその受容体（Wikipediaより編集部作成）
ペプチド名称 アミノ酸配列 受容体 参考文献
エンケファリン
Leu-エンケファリン YGGFL δ-オピオイド受容体†、μ-オピオイド受容体† [12][13][14]
Met-エンケファリン YGGFM δ-オピオイド受容体†、μ-オピオイド受容体† [12][13][14]
メトルファミド YGGFMRRV-NH2 δ-オピオイド受容体、μ-オピオイド受容体 [12]
ペプチドE YGGFMRRVGRPEWWMDYQKRYGGFL μ-オピオイド受容体、κ-オピオイド受容体 [12]
エンドルフィン
α-エンドルフィン YGGFMTSEKSQTPLVT μ-オピオイド受容体、他のオピオイド受容体への親和性は不明 [12]
β-エンドルフィン YGGFMTSEKSQTPLVTLFKNAIIKNAYKKGE μ-オピオイド受容体†‡、δ-オピオイド受容体† [12][13][14][15][16]
γ-エンドルフィン YGGFMTSEKSQTPLVTL μ-オピオイド受容体、他のオピオイド受容体への親和性は不明 [12]
ダイノルフィン
ダイノルフィンA YGGFLRRIRPKLKWDNQ κ-オピオイド受容体†‡ [12][13][17]
ダイノルフィンA1–8 YGGFLRRI κ-オピオイド受容体、μ-オピオイド受容体（δ-オピオイド受容体に対して部分アゴニスト） [18][19]
ダイノルフィンB YGGFLRRQFKVVT κ-オピオイド受容体 [12][13]
ビッグダイノルフィン YGGFLRRIRPKLKWDNQKRYGGFLRRQFKVVT κ-オピオイド受容体†‡ [17][20][21]
ロイモルフィン YGGFLRRQFKVVTRSQEDPNAYYEELFDV κ-オピオイド受容体 [22][23][24]
α-ネオエンドルフィン YGGFLRKYPK κ-オピオイド受容体 [12][13]
β-ネオエンドルフィン YGGFLRKYP κ-オピオイド受容体 [12]
ノシセプチン
ノシセプチン FGGFTGARKSARKLANQ ノシセプチン受容体†‡ [12][13][25]
エンドモルフィン
エンドモルフィン-1 YPWF-NH2 μ-オピオイド受容体 [12][13]
エンドモルフィン-2 YPFF-NH2 μ-オピオイド受容体 [12][13]
† この記号は、そのペプチドがヒトにおいて当該受容体の主要な内因性アゴニストであることを示す。
‡ この記号は、そのペプチドがヒトにおいて当該受容体に対して最も高い既知の効力を持つ内因性リガンドであることを示す。

非古典的オピオイド様ペプチド

　オピオイドペプチドあるいはエンドルフィン類はチロシンで始まるエンケファリンのペプチド配列を有するものとして総称されるが、それ以外にもオピオイド様作用を有するペプチドは数多く発見されている。

　1979年にウシ脳から発見されたキョートルフィン (kyotorphin)はチロシン-アルギニンというジペプチドでMet-エンケファリン遊離作用によるオピオイド性鎮痛効果を示す[26][27]。オピオイド受容体結合阻害活性を有する乳成分由来のカソモルフィン (casomorphin)[28]とヘモグロビン由来のヘモルフィン (hemorphin)[29]、スクリーニングで見いだされたエンドモルフィン-1と2 (endomorphin-1/2[30]などがある。

　キョートルフィンは前駆タンパク質からのプロセシングでは無く２つのアミノ酸から合成されるという仕組みが報告されている[31][27][32]。エンドモルフィン-1と2はそれぞれTyr-Pro-Trp-Phe-NH2 とTyr-Pro-Phe-Phe-NH2という配列でμ受容体に高い親和性を示すことが明らかになっているが前駆タンパク質に関しては現時点ではまだ不明である。

　一方、1994年オピオイド受容体のホモロジースクリーニングからopioid receptor-like 1 (ORL-1)が発見され[33]、次いで1995年には米国とフランスの研究者が別々にORL-1アゴニストを発見し、それぞれオーファニンFQあるいはノシセプチンと名付けた[34][35]。この研究はオーファン受容体をもとに内在性リガンドを発見したいわゆる「逆転薬理学」の先駆けである。このペプチドはエンドルフィン類と同様な前駆タンパク質[34]も明らかにされている。

生体内分布

　In situ hybridizationもしくは免疫組織化学研究により3種のオピオイドペプチド自身あるいはその前駆タンパク質の脳内分布が報告されている[36][37][38][39]。

　POMCは脳下垂体や視床下部に高発現し、プロエンケファリンは脳内に広く分布するが特に線条体に高発現する。ダイノルフィンについては、脳内に広く発現している。高発現領域については触れられていないが、皮質、線条体、側坐核、扁桃体で重要な働きをしているとの報告がある。これら前駆タンパク質の共存はあまりよく知られていないが、ダイノルフィンやエンケファリンは線条体でサブスタンスPと共存することなどが知られている[40]。脳以外では副腎髄質にプロエンケファリン前駆体やそれに由来するエンケファリン含有ペプチドが高濃度存在する[41]。

受容体特異性と生理機能・疾患との関連性

　β-エンドルフィンは主にμ-オピオイド受容体アゴニストとして機能しモルヒネ様鎮痛効果と類似することが報告されている[42]。IUPHAR (Guide to Pharmacology)によるとβ-エンドルフィンやMet-エンケファリンはμ受容体発現細胞においてpKi＝9.0前後の高親和性を示し、δ-オピオイド受容体に対してはLeu-エンケファリンの方がMet-エンケファリンより高親和性を示す。エンケファリンは鎮痛効果や精神調節作用との関連で報告されている[43][44]。

　κ-オピオイド受容体についてはダイノルフィンがβ-エンドルフィンやエンケファリン類と比べて圧倒的に高い親和性を示し、その機能は精神作用との関連で報告されている[45]。ノシセプチン/ORF-1はORL-1に対して高い親和性を示しORL-1受容体拮抗薬を使った薬理作用実験などから疼痛制御やアンチオピオイド作用など、多様な薬理作用が報告されている[46]。

　生理機能・疾患との関連性は表2のとおりである。

表2. 内因性オピオイドペプチドの生理機能、疾患との関連
カテゴリ ペプチド 生理作用/疾患 参考文献
生理作用 βエンドルフィン 鎮痛作用 [42]
βエンドルフィン 免疫調節効果 [47]
βエンドルフィン 報酬効果 [48]
エンケファリン 鎮痛作用 [44]
エンケファリン 免疫調節効果 [49]
エンケファリン 報酬効果 [50]
エンケファリン 抗不安作用 [43]
ダイノルフィン 鎮痛作用 [51]
ノシセプチン 疼痛誘発作用 [34]
ノシセプチン 不安、抑うつ作用 [52]
疾患 βエンドルフィン アルコール依存症 [53][54]
βエンドルフィン 肥満症 [55]
βエンドルフィン アルツハイマー病 [56][57]
βエンドルフィン 自閉症
βエンドルフィン 外傷後ストレス障害 (posttraumatic stress disorder, PTSD)
エンケファリン パーキンソン病 [58]
ダイノルフィン 掻痒症 [59]
ダイノルフィン 統合失調症 [45]
ノシセプチン うつ病 [52]

関連項目

参考文献

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