「CREB制御転写コアクチベーター」の版間の差分

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~~CRTC: (CREB~~-~~Regulated Transcriptional Coactivators)~~

英語名：CREB-regulated transcriptional coactivator<br>

英略語：CRTC

{{box|text=　~~CRTC~~(CREB-Regulated Transcriptional Coactivators)~~は、cAMP応答配列（CRE：cAMP Response Element）を認識するCREB~~ (cAMP Response Element-~~Binding~~ protein)と結合し、転写を活性化させる因子として機能する。CRTCファミリータンパクはリン酸化されることにより細胞質に局在して不活化状態にあり、脱リン酸化されることで核内に移行し転写を活性化させることから、遺伝子発現のダイナミックな変化に寄与する<ref name=Hirano2013><pubmed>23349290</pubmed></ref><ref name=Nonaka2014><pubmed>25277455</pubmed></ref><ref name=Uchida2017><pubmed>28076781</pubmed></ref>。神経では記憶、食欲、うつ病態、および神経変性疾患との関わりが明らかにされている。サブファミリーごとに発現が異なり、神経で機能する以外にも、肝臓で飢餓応答、また褐色脂肪細胞では低温耐性に関与することがわかっている。}}

{{box|text=　CREB制御転写コアクチベーター (CREB-Regulated Transcriptional Coactivators, CRTC)は、cAMP応答配列(cAMP Response Element, CRE)を認識するcAMP応答配列結合タンパク質(cAMP response element-binding protein, CREB)と結合し、転写を活性化させる因子として機能する。CRTCファミリータンパクはリン酸化されることにより細胞質に局在して不活化状態にあり、脱リン酸化されることで核内に移行し転写を活性化させることから、遺伝子発現のダイナミックな変化に寄与する<ref name=Hirano2013><pubmed>23349290</pubmed></ref><ref name=Nonaka2014><pubmed>25277455</pubmed></ref><ref name=Uchida2017><pubmed>28076781</pubmed></ref>。神経では記憶、食欲、うつ病態、および神経変性疾患に関与する。サブファミリーごとに発現が異なり、神経で機能する以外にも、肝臓で飢餓応答、また褐色脂肪細胞では低温耐性に関与する。}}

==発見==

CRTCファミリータンパクである哺乳類CRTC1とCRTC2は、CREB結合配列であるCREの下流でluciferaseを発現するレポーターを用い、CRE依存的な転写を活性化させる因子として同定され、アミノ酸の相同性からCRTC3も同時に報告された<ref name=Conkright2003><pubmed>14536081</pubmed></ref>~~。その後、ショウジョウバエと線虫でもCRTCが同定されたことから、進化的に保存されたCREB活性化因子だと考えられる~~<ref name=Altarejos2011><pubmed>21346730</pubmed></ref>~~。CREB活性化因子として他にも、CREBのリン酸化を介してCREBに結合するヒストンアセチル化酵素CBP（CREB~~-binding ~~protein）およびp300タンパク質が知られている。CBP~~/p300がヒストンアセチル化を介してCREB依存的遺伝子発現を誘導する一方、後述のとおりCRTCはCREBと結合して転写複合体を形成することで遺伝子発現を誘導する。CREB活性化機構として、CBPはCREBのリン酸化を必要とするがCRTCには必要なく、後述のようにCRTCの核移行がCREB/CRTC依存的遺伝子発現を誘導する。CREB/CBPとCREB/CRTC経路の下流因子の一部は共通であるものの、それぞれに特異的な標的遺伝子も存在する<ref name=Kasper2010><pubmed>20859256</pubmed></ref>。CBPとCRTCの活性化の時間軸が異なる例も報告され<ref name=Hirano2016><pubmed>27841260</pubmed></ref>、さらにCBPとCRTCによるCREBを介した記憶制御にも異なる役割が報告されている<ref name=Hirano2013><pubmed>23349290</pubmed></ref>。CRTCのクロマチン結合領域はCREBとほぼ共局在することから<ref name=Hirano2016><pubmed>27841260</pubmed></ref>、CRTCは主にCREBを介して転写制御に関与すると考えられる。

　CRTCファミリータンパクである[[哺乳類]][[CRTC1]]と[[CRTC2]]は、[[cAMP応答配列結合タンパク質]] ([[CREB]])結合配列である[[cAMP応答配列]]の下流で[[ルシフェラーゼ]]を発現するレポーターを用い、CRE依存的な転写を活性化させる因子として同定された。さらにアミノ酸の相同性から[[CRTC3]]も報告された<ref name=Conkright2003><pubmed>14536081</pubmed></ref>。その後、[[ショウジョウバエ]]と[[線虫]]でもCRTCが同定されたことから、進化的に保存されたCREB活性化因子だと考えられる<ref name=Altarejos2011><pubmed>21346730</pubmed></ref>。CREB活性化因子として他にも、CREBのリン酸化を介してCREBに結合する[[ヒストンアセチル化酵素]][[CREB-binding protein]],

[[CBP]])および[[p300]]タンパク質が知られている。CBP/p300が[[ヒストンアセチル化]]を介してCREB依存的遺伝子発現を誘導する一方、後述のとおりCRTCはCREBと結合して転写複合体を形成することで遺伝子発現を誘導する。

　CREB活性化機構として、CBPはCREBのリン酸化を必要とするがCRTCには必要なく、後述のようにCRTCの核移行がCREB/CRTC依存的遺伝子発現を誘導する。CREB/CBPとCREB/CRTC経路の下流因子の一部は共通であるものの、それぞれに特異的な標的遺伝子も存在する<ref name=Kasper2010><pubmed>20859256</pubmed></ref>。CBPとCRTCの活性化の時間軸が異なる例も報告され<ref name=Hirano2016><pubmed>27841260</pubmed></ref>、さらにCBPとCRTCによるCREBを介した記憶制御にも異なる役割が報告されている<ref name=Hirano2013><pubmed>23349290</pubmed></ref>。CRTCのクロマチン結合領域はCREBとほぼ共局在することから<ref name=Hirano2016><pubmed>27841260</pubmed></ref>、CRTCは主にCREBを介して転写制御に関与すると考えられる。

==構造==

CRTCファミリータンパクは共通して、N末端にCREB結合ドメインを持ち、C末端にTFIID転写複合体サブユニットであるTAF4と結合する転写活性化ドメインを持つ<ref name=Conkright2003><pubmed>14536081</pubmed></ref>。CRTCのN末端ドメインおよびC末端ドメイン以外の領域は制御領域として考えられ、特にセリン・スレオニンが豊富で、これらアミノ酸がリン酸化されることで核外移行し、CRTCを負に制御している。マウスCRTC2に関しては構造解析が行われ、CRTC2のN末ドメインがCREBのdZipドメインと結合し、CREB/CRTC2複合体が二量体になってCRE配列と結合することがわかっている<ref name=Song2018><pubmed>29733854</pubmed></ref>。 CRTC2のN末はCREBと結合するとともにDNAとも接しており、CREBがDNA二重らせんの主溝を認識する一方、CRTC2が副溝を認識し、CREB/DNAの結合を安定化させる役割があると考えられる<ref name=Song2018><pubmed>29733854</pubmed></ref>。DNA配列が異なると主溝と副溝の距離が変わるため、CRE配列でもその配列次第でCREB/CRTCの結合能が変わりうることが想定される<ref name=Song2018><pubmed>29733854</pubmed></ref>。

　CRTCファミリータンパクは共通して、N末端にCREB結合ドメインを持ち、C末端に[[TFIID]]転写複合体サブユニットである[[TAF4]]と結合する転写活性化ドメインを持つ<ref name=Conkright2003><pubmed>14536081</pubmed></ref>。CRTCのN末端ドメインおよびC末端ドメイン以外の領域は制御領域として考えられ、特にセリン・スレオニンが豊富で、これらアミノ酸がリン酸化されることで核外移行し、CRTCを負に制御している。マウスCRTC2に関しては構造解析が行われ、CRTC2のN末ドメインがCREBのdZipドメインと結合し、CREB/CRTC2複合体が二量体になってCRE配列と結合することがわかっている<ref name=Song2018><pubmed>29733854</pubmed></ref>。 CRTC2のN末はCREBと結合するとともにDNAとも接しており、CREBがDNA二重らせんの主溝を認識する一方、CRTC2が副溝を認識し、CREB/DNAの結合を安定化させる役割があると考えられる<ref name=Song2018><pubmed>29733854</pubmed></ref>。DNA配列が異なると主溝と副溝の距離が変わるため、CRE配列でもその配列次第でCREB/CRTCの結合能が変わりうることが想定される<ref name=Song2018><pubmed>29733854</pubmed></ref>。

==発現==

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-CRTC: (CREB-Regulated Transcriptional Coactivators)
+英語名：CREB-regulated transcriptional coactivator<br>
+英略語：CRTC
-{{box|text=　CRTC(CREB-Regulated Transcriptional Coactivators)は、cAMP応答配列（CRE：cAMP Response Element）を認識するCREB (cAMP Response Element-Binding protein)と結合し、転写を活性化させる因子として機能する。CRTCファミリータンパクはリン酸化されることにより細胞質に局在して不活化状態にあり、脱リン酸化されることで核内に移行し転写を活性化させることから、遺伝子発現のダイナミックな変化に寄与する<ref name=Hirano2013><pubmed>23349290</pubmed></ref><ref name=Nonaka2014><pubmed>25277455</pubmed></ref><ref name=Uchida2017><pubmed>28076781</pubmed></ref>。神経では記憶、食欲、うつ病態、および神経変性疾患との関わりが明らかにされている。サブファミリーごとに発現が異なり、神経で機能する以外にも、肝臓で飢餓応答、また褐色脂肪細胞では低温耐性に関与することがわかっている。}}
+{{box|text=　CREB制御転写コアクチベーター (CREB-Regulated Transcriptional Coactivators, CRTC)は、cAMP応答配列(cAMP Response Element, CRE)を認識するcAMP応答配列結合タンパク質(cAMP response element-binding protein, CREB)と結合し、転写を活性化させる因子として機能する。CRTCファミリータンパクはリン酸化されることにより細胞質に局在して不活化状態にあり、脱リン酸化されることで核内に移行し転写を活性化させることから、遺伝子発現のダイナミックな変化に寄与する<ref name=Hirano2013><pubmed>23349290</pubmed></ref><ref name=Nonaka2014><pubmed>25277455</pubmed></ref><ref name=Uchida2017><pubmed>28076781</pubmed></ref>。神経では記憶、食欲、うつ病態、および神経変性疾患に関与する。サブファミリーごとに発現が異なり、神経で機能する以外にも、肝臓で飢餓応答、また褐色脂肪細胞では低温耐性に関与する。}}
 ==発見==
-CRTCファミリータンパクである哺乳類CRTC1とCRTC2は、CREB結合配列であるCREの下流でluciferaseを発現するレポーターを用い、CRE依存的な転写を活性化させる因子として同定され、アミノ酸の相同性からCRTC3も同時に報告された<ref name=Conkright2003><pubmed>14536081</pubmed></ref>。その後、ショウジョウバエと線虫でもCRTCが同定されたことから、進化的に保存されたCREB活性化因子だと考えられる<ref name=Altarejos2011><pubmed>21346730</pubmed></ref>。CREB活性化因子として他にも、CREBのリン酸化を介してCREBに結合するヒストンアセチル化酵素CBP（CREB-binding protein）およびp300タンパク質が知られている。CBP/p300がヒストンアセチル化を介してCREB依存的遺伝子発現を誘導する一方、後述のとおりCRTCはCREBと結合して転写複合体を形成することで遺伝子発現を誘導する。CREB活性化機構として、CBPはCREBのリン酸化を必要とするがCRTCには必要なく、後述のようにCRTCの核移行がCREB/CRTC依存的遺伝子発現を誘導する。CREB/CBPとCREB/CRTC経路の下流因子の一部は共通であるものの、それぞれに特異的な標的遺伝子も存在する<ref name=Kasper2010><pubmed>20859256</pubmed></ref>。CBPとCRTCの活性化の時間軸が異なる例も報告され<ref name=Hirano2016><pubmed>27841260</pubmed></ref>、さらにCBPとCRTCによるCREBを介した記憶制御にも異なる役割が報告されている<ref name=Hirano2013><pubmed>23349290</pubmed></ref>。CRTCのクロマチン結合領域はCREBとほぼ共局在することから<ref name=Hirano2016><pubmed>27841260</pubmed></ref>、CRTCは主にCREBを介して転写制御に関与すると考えられる。
+　CRTCファミリータンパクである[[哺乳類]][[CRTC1]]と[[CRTC2]]は、[[cAMP応答配列結合タンパク質]] ([[CREB]])結合配列である[[cAMP応答配列]]の下流で[[ルシフェラーゼ]]を発現するレポーターを用い、CRE依存的な転写を活性化させる因子として同定された。さらにアミノ酸の相同性から[[CRTC3]]も報告された<ref name=Conkright2003><pubmed>14536081</pubmed></ref>。その後、[[ショウジョウバエ]]と[[線虫]]でもCRTCが同定されたことから、進化的に保存されたCREB活性化因子だと考えられる<ref name=Altarejos2011><pubmed>21346730</pubmed></ref>。CREB活性化因子として他にも、CREBのリン酸化を介してCREBに結合する[[ヒストンアセチル化酵素]][[CREB-binding protein]],
+[[CBP]])および[[p300]]タンパク質が知られている。CBP/p300が[[ヒストンアセチル化]]を介してCREB依存的遺伝子発現を誘導する一方、後述のとおりCRTCはCREBと結合して転写複合体を形成することで遺伝子発現を誘導する。
+　CREB活性化機構として、CBPはCREBのリン酸化を必要とするがCRTCには必要なく、後述のようにCRTCの核移行がCREB/CRTC依存的遺伝子発現を誘導する。CREB/CBPとCREB/CRTC経路の下流因子の一部は共通であるものの、それぞれに特異的な標的遺伝子も存在する<ref name=Kasper2010><pubmed>20859256</pubmed></ref>。CBPとCRTCの活性化の時間軸が異なる例も報告され<ref name=Hirano2016><pubmed>27841260</pubmed></ref>、さらにCBPとCRTCによるCREBを介した記憶制御にも異なる役割が報告されている<ref name=Hirano2013><pubmed>23349290</pubmed></ref>。CRTCのクロマチン結合領域はCREBとほぼ共局在することから<ref name=Hirano2016><pubmed>27841260</pubmed></ref>、CRTCは主にCREBを介して転写制御に関与すると考えられる。
 ==構造==
-CRTCファミリータンパクは共通して、N末端にCREB結合ドメインを持ち、C末端にTFIID転写複合体サブユニットであるTAF4と結合する転写活性化ドメインを持つ<ref name=Conkright2003><pubmed>14536081</pubmed></ref>。CRTCのN末端ドメインおよびC末端ドメイン以外の領域は制御領域として考えられ、特にセリン・スレオニンが豊富で、これらアミノ酸がリン酸化されることで核外移行し、CRTCを負に制御している。マウスCRTC2に関しては構造解析が行われ、CRTC2のN末ドメインがCREBのdZipドメインと結合し、CREB/CRTC2複合体が二量体になってCRE配列と結合することがわかっている<ref name=Song2018><pubmed>29733854</pubmed></ref>。 CRTC2のN末はCREBと結合するとともにDNAとも接しており、CREBがDNA二重らせんの主溝を認識する一方、CRTC2が副溝を認識し、CREB/DNAの結合を安定化させる役割があると考えられる<ref name=Song2018><pubmed>29733854</pubmed></ref>。DNA配列が異なると主溝と副溝の距離が変わるため、CRE配列でもその配列次第でCREB/CRTCの結合能が変わりうることが想定される<ref name=Song2018><pubmed>29733854</pubmed></ref>。
+　CRTCファミリータンパクは共通して、N末端にCREB結合ドメインを持ち、C末端に[[TFIID]]転写複合体サブユニットである[[TAF4]]と結合する転写活性化ドメインを持つ<ref name=Conkright2003><pubmed>14536081</pubmed></ref>。CRTCのN末端ドメインおよびC末端ドメイン以外の領域は制御領域として考えられ、特にセリン・スレオニンが豊富で、これらアミノ酸がリン酸化されることで核外移行し、CRTCを負に制御している。マウスCRTC2に関しては構造解析が行われ、CRTC2のN末ドメインがCREBのdZipドメインと結合し、CREB/CRTC2複合体が二量体になってCRE配列と結合することがわかっている<ref name=Song2018><pubmed>29733854</pubmed></ref>。 CRTC2のN末はCREBと結合するとともにDNAとも接しており、CREBがDNA二重らせんの主溝を認識する一方、CRTC2が副溝を認識し、CREB/DNAの結合を安定化させる役割があると考えられる<ref name=Song2018><pubmed>29733854</pubmed></ref>。DNA配列が異なると主溝と副溝の距離が変わるため、CRE配列でもその配列次第でCREB/CRTCの結合能が変わりうることが想定される<ref name=Song2018><pubmed>29733854</pubmed></ref>。
 ==発現==