「CREB制御転写コアクチベーター」の版間の差分

　CREB活性化機構として、CBPはCREBのリン酸化を必要とするがCRTCには必要なく、後述のようにCRTCの核移行がCREB/CRTC依存的遺伝子発現を誘導する。CREB/CBPとCREB/CRTC経路の下流因子の一部は共通であるものの、それぞれに特異的な標的遺伝子も存在する<ref name=Kasper2010><pubmed>20859256</pubmed></ref>。CBPとCRTCの活性化の時間軸が異なる例も報告され<ref name=Hirano2016><pubmed>27841260</pubmed></ref>、さらにCBPとCRTCによるCREBを介した記憶制御にも異なる役割が報告されている<ref name=Hirano2013><pubmed>23349290</pubmed></ref>。CRTCのクロマチン結合領域はCREBとほぼ共局在することから<ref name=Hirano2016><pubmed>27841260</pubmed></ref>、CRTCは主にCREBを介して転写制御に関与すると考えられる。

　CRTCファミリータンパクは共通して、N末端にCREB結合ドメインを持ち、C末端に[[TFIID]]転写複合体サブユニットである[[TAF4]]と結合する転写活性化ドメインを持つ<ref name=Conkright2003><pubmed>14536081</pubmed></ref>。CRTCのN末端ドメインおよびC末端ドメイン以外の領域は制御領域として考えられ、特にセリン・スレオニンが豊富で、これらアミノ酸がリン酸化されることで核外移行し、CRTCを負に制御している。マウスCRTC2に関しては構造解析が行われ、CRTC2のN末ドメインがCREBのdZipドメインと結合し、CREB/CRTC2複合体が二量体になってCRE配列と結合することがわかっている<ref name=Song2018><pubmed>29733854</pubmed></ref>。 CRTC2のN末はCREBと結合するとともにDNAとも接しており、CREBがDNA二重らせんの主溝を認識する一方、CRTC2が副溝を認識し、CREB/DNAの結合を安定化させる役割があると考えられる<ref name=Song2018><pubmed>29733854</pubmed></ref>。DNA配列が異なると主溝と副溝の距離が変わるため、CRE配列でもその配列次第でCREB/CRTCの結合能が変わりうることが想定される<ref name=Song2018><pubmed>29733854</pubmed></ref>。

CRTCは種を超えて全身性で発現している<ref name=Wang2008><pubmed>18460334</pubmed></ref> <ref name=Mair2011><pubmed>21331044</pubmed></ref>。哺乳類ではアイソフォームによって発現に違いがあり、CRTC1が特に神経で<ref name=Altarejos2008><pubmed>18758446</pubmed></ref><ref name=Sekeres2012><pubmed>23223304</pubmed></ref>、CRTC2は中枢神経以外にも脾臓と肝臓で<ref name=Wang2012><pubmed>22495310</pubmed></ref>、またCRTC3は褐色脂肪体で高発現が見られ<ref name=Yoon2018><pubmed>29784793</pubmed></ref>、その他、複数組織で発現が認められる。

CRTCファミリータンパクの制御は肝臓で発現するCRTC2について先行して解析が進んだ。CRTC2はAMPK（AMP-activated protein kinase）およびAMPK-related kinaseであるSIK2（Salt-inducible kinase2）により定常状態ではリン酸化されている<ref name=Sasaki2011><pubmed>21220102</pubmed></ref><ref name=Screaton2004><pubmed>15454081</pubmed></ref>。複数のリン酸化サイトの中でもマウスCRTC2では171番目のセリンがリン酸化されると14-3-3タンパク質と結合し、その結果、定常状態ではCRTC2が細胞質に局在することで下流遺伝子の発現は抑えられている<ref name=Screaton2004><pubmed>15454081</pubmed></ref>。CRTC2においては上流シグナルであるグルカゴンによりCRTC2の脱リン酸化が誘導され、糖新生に関与する遺伝子の発現が誘導される。CRTC2の脱リン酸化は、グルカゴン受容体を介したcAMP上昇によるSIK2阻害、および細胞内カルシウムの上昇によるカルシウム依存性脱リン酸化酵素カルシニューリンの活性化を介している<ref name=Screaton2004><pubmed>15454081</pubmed></ref> <ref name=Wang2012><pubmed>22495310</pubmed></ref>。マウスCRTC1についても151番目セリンのリン酸化<ref name=Altarejos2008><pubmed>18758446</pubmed></ref>、マウスCRTC3では162番目セリンのリン酸化<ref name=Yoon2018><pubmed>29784793</pubmed></ref>が重要である。異なる脱リン酸化酵素（カルシニューリンおよびPP2Aファミリータンパク）がそれぞれのCRTCタンパクを脱リン酸化することから<ref name=Sonntag2019><pubmed>30611118</pubmed></ref>、CRTCの活性制御機構は活性化される脱リン酸化酵素に違いがあると考えられる。ショウジョウバエのCRTCは157番目のセリンのリン酸化により細胞質に局在し、同様の機構で脱リン酸化され<ref name=Wang2008><pubmed>18460334</pubmed></ref>、線虫でも同様である<ref name=Mair2011><pubmed>21331044</pubmed></ref>。他にも、マウス肝臓においてCRTC2の628番目のリジン残基がアセチル化酵素p300にアセチル化され、SIRT1による脱アセチル化を受ける<ref name=Liu2008><pubmed>18849969</pubmed></ref>。このリジン残基はタンパク分解を誘導するユビキチン化が起きる部位であることから、CRTC2の628番目のリジン残基のアセチル化はタンパク分解を抑制することで遺伝子発現を誘導すると考えられる<ref name=Liu2008><pubmed>18849969</pubmed></ref>。アセチル化の負の作用も報告されており、マウスCRTC1は13番目のリジン残基がアセチル化され、SIRT1による脱アセチル化を受けることにより遺伝子発現を誘導する<ref name=Jeong2011><pubmed>22179316</pubmed></ref>。N末端のCREB結合ドメイン内の13番目リジン残基のアセチル化は、CREB/DNAとの複合体形成に抑制的に働くことが推測される<ref name=Jeong2011><pubmed>22179316</pubmed></ref>。CRTC2の70および171番目のセリンのO-グリコシル化は14-3-3タンパク質との結合を阻害することで、CRTC2の核移行を誘導し、遺伝子発現を誘導する<ref name=Dentin2008><pubmed>18323454</pubmed></ref>。マウスCRTC1の216番目のセリン残基はS-ニトロシル化を受け、N末端CREB結合ドメイン（アミノ酸1－55）よりもC末側に位置するものの、CREBとの結合に阻害的に機能する<ref name=Zhang2025><pubmed>40014571</pubmed></ref>。