Dab1

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本田 岳夫、仲嶋 一範
慶應義塾大学 医学部
DOI XXXX/XXXX　原稿受付日：2013年8月23日　原稿完成日：2013年月日
担当編集委員：大隅 典子（東北大学 大学院医学系研究科 附属創生応用医学研究センター 脳神経科学コアセンター 発生発達神経科学分野）

Disabled 1
Protein Data Bank 1NTV[1]を元にProteinshopでレンダリング。Dab1のPTBドメインと、ApoER2細胞内ドメインの一部。
Identifiers
Symbol DAB1
External IDs OMIM: 603448 HomoloGene: 32084 GeneCards: DAB1 Gene
Orthologs
Species Human Mouse
Entrez 1600 13131
Ensembl ENSG00000173406 ENSMUSG00000028519
UniProt O75553 P97318
RefSeq (mRNA) NM_021080.3 NM_010014.2
RefSeq (protein) NP_066566.3 NP_034144.1
Location (UCSC) Chr 1:
57.46 – 59.01 Mb		 Chr 4:
103.62 – 104.74 Mb
PubMed search [1] [2]

英語名: disabled 1、Dab1 遺伝子名: disabled homolog 1(ヒト)、disabled 1 (マウス)、遺伝子シンボル：Dab1 (ヒト)、DAB1 (マウス)

　Dab1は中枢神経系において神経細胞の正常な移動・配置に必須の細胞内シグナル伝達分子で、神経細胞の樹状突起の発達等にも関与していると考えられている[2][3]。dab1遺伝子の欠損は層構造を形成する大脳新皮質、海馬、小脳、あるいは核構造を形成する脳幹、脊髄等の神経細胞の配置に異常を引き起こす。同様な表現型は、reelin遺伝子に変異のあるreelerマウスと、low density lipoprotein receptor-related protein 8 (apoER2)とvery-low-density-lipoprotein receptor (vldlr)のダブルノックアウトマウスでも観察されている。様々な実験結果により、細胞外のReelinがApoER2/VLDLRにより受容され、Dab1が細胞内でシグナルを伝達するシグナル伝達経路を形成していると考えられている。また、Reelin刺激によってリン酸化を受けるDab1のチロシン５カ所をフェニルアラニンに変異させたマウスでは、dab1遺伝子の変異と同じ神経細胞の配置異常が引き起こされることから、Dab1のチロシンリン酸化はこのシグナル伝達経路に必須であることが示されている。チロシンリン酸化されたDab1により活性化される経路が調べられ、中でもCrk/CrkL-C3G-Rap1経路が、N-cadherinやIntegrin α5β1の制御を行うことで神経細胞の移動調節を行っている可能性が示唆されている。

歴史的推移

　1997年、チロシンキナーゼSrcに結合するタンパク質が探索され、当時未知のタンパク質であった、Disabled 1 (Dab1)（ショウジョウバエで同定されていたdisabled-1遺伝子と相同性があった為命名）が同定された[4]。Dab1は N末端領域にPhosphotyrosine-binding domain (PTB)ドメインを持つアダプタータンパク質で、Srcによりリン酸化されることが明らかになった[4]。dab1ノックアウトマウスが作成された所、大脳新皮質、海馬、小脳において神経細胞の配置異常が観察された[5]。この表現型は1951年に報告され、その原因遺伝子reelinが1995年に明らかにされた、リーラー（reeler）マウスの表現型（リーラーフェノタイプ）[6]と酷似していた。さらに、リーラーフェノタイプを示すことが知られていたyotariマウスとscramblerマウスの原因遺伝子がdab1であることが明らかになり[7][8][9][10]、Dab1とReelinとの関連性が示唆された。実際、reelerマウスでは、（１）dab1のmRNA量は変化しないが、タンパク質量が上昇していること、[11]、（２）Reelinは脳表層に分布するカハールレチウス細胞に主に発現が観察されるが、Dab1はそれに隣接する神経細胞に発現が観察され、相補的な発現パターンになっていること[11]、（３）Reelin刺激によりDab1のチロシンリン酸化が観察されること[12]等から、Dab1は細胞内でReelinシグナルを伝達する役割を果たしているのではないかと推測された。


　2000年になり、ApoER2とVLDLRのダブルノックアウトマウスが、リーラーフェノタイプになること[13]が明らかになり、さらに生化学的結合実験等により、ApoER2とVLDLRがReelinのレセプターであることが示された[14][15]。またApoER2とVLDLRの細胞内ドメインのNPxYモチーフには、Dab1がそのPTBドメインを介して結合出来る事が示され、Dab1はApoER2、VLDLRを介してReelinシグナルを受け取る事が示唆された[13]。また同年、活性化型Srcによってチロシンリン酸化を受ける可能性のある５つのチロシンが同定され、この５つのチロシンリン酸化部位全てをフェニルアラニンに変異させたノックインマウスが、リーラーフェノタイプになる事が示された[16]。この実験結果により、Dab1のチロシンリン酸化はReelinシグナルにとって必須であることが示された。

　2003年以降、チロシンリン酸化されたDab1に結合する様々なタンパク質が報告され、現在までにPhosphoinositide 3-kinase (PI3K)[17]、SOCS3[18]、Nck[19]、Lis1[20]、Src family kinase[4][21]、Crkファミリータンパク質（Crk、CrkL）[22][23][24]がDab1のチロシンリン酸化依存的に結合することが報告されている。このうちcrkとcrklダブルノックアウトマウス[22]、c3gのジーントラップ系統マウス[25]、及びsrcとfynのダブルノックアウトマウス[26]においてはリーラーフェノタイプ様の異常が生じることが報告されている。

　2004年には、dab1欠損マウスの海馬歯状回の顆粒細胞の樹状突起が野生型に比べて突起の数が減少していること[27]、dab1欠損マウス由来の海馬神経細胞を培養した場合でも、樹状突起が短くなり、枝分かれの数も減少すること[27]が報告された。また、2006年、dab1のノックダウン実験により、神経細胞の樹状突起形成が阻害されること[28]、生後、時期特異的にdab1にノックアウトした場合、海馬の樹状突起形成が阻害される[29]ことが報告され、Dab1は神経細胞の移動過程以外にも、樹状突起の発達にも関与することが示唆された。

　2011年以降には、これまでの観察で培養神経細胞のReelin刺激が、Dab1のリン酸化を介してCrk-C3G-Rap1パスウェイを活性化すること[30]が報告されていた為、Rap1のエフェクター分子が調べられた。その結果、Reelin-Dab1シグナルはN-cadherinを介して神経細胞のロコモーションと呼ばれる移動過程[31][32]に、Integrin α5β1を介してターミナルトランスロケーションと呼ばれる移動過程に関与している[33]可能性が示唆された。

分子構造

図1．Dab1のドメイン構造
p80とp45、二つのスプライスバリアントを示す。オレンジ色の領域がPhosphotyrosine-binding (PTB)ドメイン、赤色の領域が核移行シグナル（Nuclear Localization Signal (NLS)）、青色の領域が核外移行シグナル（Nuclear Export Signal(NES)）、Yがチロシンリン酸化部位を示す。p45の灰色部分はp45特有の配列を示す。

　マウスでは選択的スプライシングにより13種のスプライスバリアントが存在することが報告されている[22]が、発達過程の中枢神経系では555アミノ酸を持つスプライスバリアント、dab1 p80（図1、p80）が最も多く発現している[4]。

　Dab1(p80)はN末端側にPTBドメイン、続く領域にチロシンリン酸化部位を持つ細胞内タンパク質である（図1）。PTBドメインは、細胞内ドメインにNPxYモチーフを持つ膜タンパク質と結合する。これまでに、ApoER2[13]、VLDLR[13]、マウスPcdh18[4]（Pcdh18の場合はNPTS配列を持つ）、Amyloid precursor protein (APP)[13]、Amyloid-like protein 1 (APLP1)[13]、 Amyloid-like protein 2 (APLP2)[34]との結合が報告されている。これらの結合にはNPxYモチーフのチロシン残基のリン酸化は必要としない。PTBドメインにはplekstrin homology (PH)ドメイン様構造が含まれており、リン脂質（Phosphatidylinositol 4-phosphateとPhosphatidylinositol 4,5-bisphosphate）に結合することが出来る[35]。また、PTBドメインのN末端側には核移行シグナル(Nuclear localization Signal: NLS)、PTBドメインのC末端側に二つの核外移行シグナル(Nuclear Export Signal: NES)を持っており、核と細胞質間を移行する能力を有している[35]。PTBドメインのC末端側、分子の中程にチロシンリン酸化を受ける部位が５カ所（Y185、Y198、Y200、Y220、Y232）同定されており[35]、このうちの４つがシグナルの伝達に重要な役割を果たしている事が明らかにされている[35][36]。４つのチロシンリン酸化サイトは配列の相同性からYQXI配列を持つ２つ(Y185、Y198）とYXVP配列を持つ二つ（Y220、Y232）に分けられる。 神経細胞の移動に関しては、YQXI配列を持つY185とY198の間、およびYXVP配列を持つY220とY232の間で機能に冗長性を持つ。一方、両方の対立遺伝子にY185・Y198両方に変異を持つマウスと、Y220・Y232両方に変異を持つマウスではそれぞれリーラーフェノタイプを示す。しかしながら、片方の対立遺伝子でY185・Y198両方に変異を持ち、もう一方の対立遺伝子でY220・Y232両方に変異を持つ変異マウスではリーラーフェノタイプを示さないことから、YQXI配列を持つY185・Y198とYXVP配列を持つY220・Y232はそれぞれ独立の機能を持ち、さらにYQXI配列とYXVP配列間で相互依存する関係であることが示されている[16]。Y200の生理的役割は不明である。

　また、dab1のp45スプライスバリアント（図1、p45）がコードするタンパク質は、p80とN末端側の1番目〜241番目のアミノ酸までが共通で、そのC末端側は異なる配列を有している。p45のみを発現するノックインマウスが作成されたが、リーラーフェノタイプは示さないことから、中枢神経系の正常発生については、p45に含まれないp80のC末端側の部位は必要では無いことが示されている[37]。

サブファミリー

　哺乳類ではDab2が存在しており、細胞表面分子のターンオーバー、エンドサイトーシス等に関与していると考えられている。

発現様式

　in situハイブリダイゼーションにより、dab1 mRNAの発現分布を調べた報告[38]によると、発生期のマウス大脳新皮質では、胎生11.5日目の神経上皮細胞に弱く発現が観察される。胎生12.5日目には皮質板（cortical plate:CP)での強い発現が顕著になり、脳室帯（ventricular zone:VZ）での弱い発現も引き続き観察される。その後、生後0日にかけて、強い皮質板での発現が維持されるが、脳室帯での発現は弱くなり、中間帯（intermediate zone:IMZ）の上部での弱い発現が観察されるようになる。成獣のマウスでも生後０日に比べて弱くはなるが、皮質板において発現が観察される。大脳新皮質では、Dab1の発現部位はReelinを発現しているCajal-Retzius細胞が存在する辺縁帯（marginal zone:MZ）と相互排他的発現パターンになっている。

　海馬では妊娠12.5日目には神経上皮細胞に弱くdab1のmRNAが観察され、妊娠14.5日目までに海馬の辺縁帯、錐体細胞層、脳室帯の三層が別れ、錐体細胞層に強い発現が観察されるようになる。また隣り合う歯状回の顆粒細胞層にもdab1の発現が観察される。海馬についてもdab1の発現は生後3日でも維持される。また、大脳新皮質と同様、Dab1の発現領域はreelinを発現するCajal-Retzius細胞の存在する辺縁帯に隣接した領域で観察される。

　小脳については、妊娠13.5日目の脳室帯、外顆粒層、分化帯に発現が見られ、妊娠18.5日目から生後3日では、プルキンエ細胞層で発現が観察される。また妊娠18.5日目では、Reelinを強く発現する顆粒細胞が存在する外顆粒層に隣接してプルキンエ細胞層が存在し、小脳においても相補的な発現パターンを示す。

　Dab1のタンパク質がどの様な細胞に、どのような細胞内分布で発現しているのかは、免疫組織化学染色が難しく報告は少ないが、mRNAの発現分布と一致して大脳新皮質や海馬では神経細胞、小脳ではプルキンエ細胞に発現していることが報告されている[37]。また、生体内における詳細な細胞内分布については不明である。

BGEM http://www.stjudebgem.org/web/view/probe/viewProbeDetails.php?id=1

ALLEN http://developingmouse.brain-map.org/data/search/gene/index.html?term=dab1


Dab1の機能

　前述の通り、dab1のノックアウトマウス及び、自然変異マウスで、大脳新皮質、海馬、小脳、脳幹、脊髄等の神経細胞の移動が障害されていることから、Dab1は層構造・核構造を形成する神経細胞移動において大変重要な役割を担っている考えられている。他の組織・臓器における機能についてはいくつか報告があるのみで、あまりよくわかっていない。

大脳新皮質発生で観察されるDab1欠損による発生異常

図2．大脳新皮質の正常発生とreelin、dab1変異マウス、apoER2/vldlr ダブルノックアウトマウスの発生異常
(A) 発生期のマウス脳の模式図。下図は上図の点線部分で冠状断にした際の断面図。薄い赤色部分を拡大した図をBとCに示す。(B、C) 野生型(B)、またはreeler、yotari、scrambler、apoer2/vldlrダブルノックアウトマウス(C)の大脳新皮質の発生過程を示す。脳の表面は上方向、脳室側は下方向。数字は野生型マウスで配置される予定の層を示す。(B, i)野生型マウスで脳室帯(ventricular zone: VZ)に存在するラジアルグリア細胞（radial glia cell (RG)、 神経幹細胞）から誕生した神経細胞は、脳の表面方向に向かい移動する。CR:カハールレチウス(Cajal-Retzius)細胞。SP:サブプレート(subplate)神経細胞。PP:プレプレート(preplate)。(B, ii) 最初に誕生した将来６層になる神経細胞はサブプレート神経細胞を乗り越えて、辺縁帯 (MZ:marginal zone)の直下で樹状突起を形成して分化する。(B,iii) 遅生まれの神経細胞は次々に早生まれの神経細胞を追い越し、脳表層で分化を開始する。その結果、脳の深層側に早生まれの細胞、浅層側に遅生まれの細胞が配置される“インサイドアウト”形式で神経細胞が配置される。CP:皮質板(cortical plate)。(C, i,ii,iii) 一方、reeler、yotari, scramblerマウス、及び apoer2/vldlrダブルノックアウトマウスでは脳室帯で誕生した神経細胞がサブプレート神経細胞を追い越すことが出来ずに脳の表面付近に異所性に配置される。後から誕生した神経細胞も移動障害により先行する神経細胞を追い越せずに配置され、全体的に見た場合、層構造が逆転した様な配置になる。また一部の神経細胞は樹状突起をインターナルプレキシフォームゾーン(IPZ:internal plexiform zone)と呼ばれる異常な構造に向けて展開する。SPP:スーパープレート(super plate)。

　大脳新皮質の神経細胞は脳室帯で誕生後、脳の表面方向に放射状に移動し、最初期に誕生した神経細胞で形成されるプレプレートと呼ばれる細胞層の間に入り込んで、これをカハールレチウス（Cajal-Retzius）細胞を含む辺縁帯とサブプレートと呼ばれる二つの層に分離する（プレプレートスプリッティング）（図2B, iからii）。神経細胞は辺縁帯の直下で移動を終了し、樹状突起を発達させて最終分化を行なう。神経細胞は次々に脳室帯で誕生して脳表面方向に移動するが、誕生時期の遅い神経細胞は誕生時期の早い神経細胞を追い越し、より脳の表層側に配置されるようになる（図2B, iii）。この細胞配置の仕組みは“インサイドアウト”様式と呼ばれ、哺乳類の大脳新皮質でのみ観察される特徴的な組織構築様式である。

　dab1欠損マウスでは神経細胞は正常に産生されるが、神経細胞はプレプレートの間に入ることが出来ず、プレプレートスプリッティングが起らない。その為辺縁帯が存在しない。後続の神経細胞は正常に移動出来ずに、脳表面から脳室方向に異所性に配置され、“アウトサイドイン”と呼ばれる異常な組織構築を行うようになり、大体の層構造が逆転する異常な大脳新皮質が形成される。異常な構造中には、インターナルプレキシフォームゾーン（internal plexiform zone）と呼ばれる細胞密度の低い領域が散在し、この部分には視床からサブプレートに投射する軸索等が走行しする。また神経細胞からは樹状突起がこの領域に向かい展開される傾向がある[39]。

Dab1の大脳新皮質神経発生における機能

　dab1欠損により引き起こされるこれらの神経細胞の移動障害が、dab1が欠損した細胞自身の障害によるものなのか、あるいは、dab1を欠損した周囲の細胞によって引き起こされた二次的な原因によるものなのか、あるいは両方なのか、Dab1の機能を解明する上で焦点となった。この問題を解決するため、野生型dab1を発現する細胞とdab1を欠損した細胞のキメラマウスが作成された[40]。その結果、野生型のdab1を発現する細胞群がdab1を欠損した細胞群の上に配置されるような異常な皮質構造（スーパーコルテックス）が形成される一方、少数の野生型細胞がdab1欠損細胞群中に取り込まれることが示された。この結果より、dab1欠損による細胞の移動障害は主には細胞内因性の障害によって引き起こされているが、一部は周囲の細胞の障害にも影響されていることが示唆された。また、dab1を欠損したscramblerマウスやyotariマウスにdab1をレトロウイルスやin utero エレクトロポレーション法により導入し、dab1の発現をレスキューした場合においても、dab1を導入された神経細胞はdab1を欠損した神経細胞を追い越して脳表層まで到達し[41][42]、プレプレートスプリッティングも引き起こす[42]ことから、dab1欠損による移動障害が主には細胞内在性に引き起こされていることが示唆されている。

　では、dab1の欠損により、何が一次的に障害されているのか？、この問題を解明する為に、周囲の細胞が正常な環境下で、一部の神経細胞でのみDab1の機能を阻害し、dab1の欠損によりどのような移動障害が引き起こされるのかが詳細に観察された。大脳新皮質の神経細胞は誕生時期の違いにより、異なる移動過程を経ることが知られている[43]。早生まれの神経細胞は脳室帯で誕生した後、もともと脳の表層にアンカリングしてあった突起を用いて細胞体を引き上げる、ソーマルトランスロケーション（somal translocation）と呼ばれる形式で移動する[44]。一方、遅生まれの神経細胞は脳室帯で誕生した後、脳室下帯（subventricular zone:SVZ)の直上で多極性の形態（多極性細胞）をとり、突起を出したり縮めたりしながら多極性移動（Multipolar migration）と呼ばれる移動を行い、その後、紡錘形の形態にトランスフォームして脳表面にロコモーション(locomotion)と呼ばれる方式で移動する[45]。さらに、脳表面付近では神経細胞の進行方向に長く伸びた先導突起（leading process）と呼ばれる突起を辺縁帯（marginal zone）付近まで伸ばし、核を引き上げる様に移動するターミナルトランスロケーションと呼ばれる移動様式により移動を行う[46]。in uteroエレクトロポレーションによってdab1のノックダウンが行われた結果、神経細胞は脳の表層近くまで移動するが、移動の最終過程であるターミナルトランスロケーションが障害されているこ</ref>[28][47][48]。さらに、Dab1依存的に神経細胞がターミナルトランスロケーションを行う部位は、発達した神経細胞のマーカーであるNeuNが陰性の原始皮質帯 (primitive cortical zone:PCZ) に相当する部分であることが示されている[47]。また、dab1のコンディショナルノックアウトマウスを用い、in uteroエレクトロポレーションにより一部の細胞でdab1をノックアウトした実験では、早生まれの細胞ではソーマルトランスロケーションが阻害され、遅生まれの細胞ではターミナルトランスロケーションが阻害されていることが示された[32]。一方、これらの実験では樹状突起形成にも異常が生じる結果が報告されているが、ターミナルトランスロケーションも阻害されていることから、これらの実験での樹状突起形成の発達障害は二次的な影響との可能性も考えられる。しかしながら、海馬において生後3日に時期特異的にdab1をノックアウトした場合に、樹状突起形成に異常が生じること[29]、dab1ノックアウトマウスから得られた神経細胞を培養した場合にも樹状突起の形成に障害が生じること[27]等から、dab1には樹状突起形成を促進する働きがあることが示唆されている。

図3．大脳新皮質層形成時におけるDab1を介するシグナル伝達系の模式図
主にCajal-Retzius細胞から分泌されたReelinは移動神経細胞に発現するApoER2やVLDLRに結合し、FynあるいはSrc等のSrcファミリーチロシンキナーゼの活性化により、Dab1をリン酸化する。リン酸化されたDab1にはPI3K, SOCS3, Nck, Crkが結合する。Crkの下流でC3GがRap1をGDP結合型からGTP結合型に変換し、活性化されたRap1はIntegrin51の活性を制御すると考えられている（青線で示された経路）。一方、N-cadherinについては、他のGEFを介したRap1の活性化によって機能制御を受けている可能性が示唆されている（緑線の経路）。NotchとDab1の結合にDab1のリン酸化が必要かは明らかになっていない。

　Dab1が神経細胞移動を制御する分子メカニズムについてはチロシンリン酸化Dab1に結合する分子を中心に解析が進められて来ている。特にcrkとcrklのダブルノックアウトマウス[22]とc3gのジーントラップ系統マウス[25]でリーラーフェノタイプが観察されることから、その下流分子としてRap1が注目された。　Rap1はRasスーパーファミリーに属する低分子量Gタンパク質で、CadherinやIntegrinを介して細胞接着を制御する重要な分子であり、Reelinにより活性化されることが以前に報告されている[22]。最近の報告により、Reelin-Dab1シグナルはCrk-C3G-Rap1経路を介して、ロコモーションの過程ではN-cadhrinを制御し[31][32]、ターミナルトランスロケーションの過程ではIntegrin α5β1を介して神経細胞の移動過程をコントロールしていること[33]が示唆されているが、N-cadherinについてはRap1ではなく他のGDP-GTP交換因子 (Guanine Nucleotide Exchange Factor, GEF)を介して機能制御している可能性が示唆されている[33]。Integrinを介した神経細胞移動に関しては、Integrin α3の関与も指摘されている[41]。しかしながら、N-cadhelinをdab1ノックアウトマウスに導入するのみでは、神経細胞の移動がレスキューされないこと[31]、また、Integrin β1のノックアウトマウスやコンディショナルノックアウトマウスではリーラーフェノタイプにはならない[49][50]ことから、これらの働きは部分的である可能性が示唆されている。

　また、Dab1のチロシンリン酸化非依存的にDab1に結合する分子として、Notch[51]、Dab2IP[52]、N-WASP[53]が知られている。特にNotchについては、その活性化型フォームをreelerに導入した場合に神経細胞の移動をほぼ完全にレスキューすることから、Reelin-Dab1シグナルにおいて何らかの重要な役割を果たしていることが考えられるが、その作用メカニズムは不明である[51]。

　制約上、全ての関連論文を掲載出来なかったことをお詫び致します。

関連語

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