秋田 天平、熊田 竜郎、福田 敦夫
浜松医科大学 医学部
DOI XXXX/XXXX 原稿受付日：2013年3月7日 原稿完成日：2013年4月5日
担当編集委員：林 康紀（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）
英語名: chloride channel
同義語: アニオンチャネル、クロライドチャネル、Cl−チャネル、塩素イオンチャネル
塩素チャネルとは、細胞膜に組み込まれたイオンチャネルの一種で、主に塩化物イオン（Cl−）を受動的に透過させる。ほとんどの塩素チャネルは、Cl−以外のI−、Br−、F−等の無機陰イオン（アニオン）にも透過性を示し、またNO3-、SCN-、HCO3−やグルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸アニオンにも透過性を示すものも多いことから、一般にアニオンチャネルとも呼ばれる。細胞膜電位、細胞内カルシウムイオン濃度、細胞容積の変化や、リガンドの結合あるいはcAMP依存性のリン酸化反応に応答して開口する塩素チャネルがある。神経系において最もよく知られる塩素チャネルは、神経細胞の興奮、抑制調節に関与するリガンド作動性塩素チャネル（GABAA受容体、GABAC受容体、グリシン受容体）であるが、この項ではそれ以外の塩素チャネルについて解説する。リガンド作動性以外の塩素チャネルについて、現在のところ特異的な阻害薬がほとんど無い。塩素チャネルは神経系を含むあらゆる種類の細胞に発現し、膜電位や細胞容積の調節、細胞の移動、増殖や細胞死（アポトーシス）、分泌などの細胞の基本機能に広く関与しており、チャネルとの関連疾患も数多く知られている。
種類
哺乳類の神経系に発現している塩素チャネルは以下の5つに大別される。
- ClC塩素チャネル
- カルシウム依存性塩素チャネル（calcium-activated chloride channel; CaCC)
- 細胞容積感受性塩素チャネル (volume-regulated chloride channel)
- CFTR（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）塩素チャネル
- リガンド作動性塩素チャネル
このうち、リガンド作動性塩素チャネルに関してはGABA受容体、グリシン受容体を参照。
| ファミリー | 遺伝子名 | シングルチャネルコンダクタンス（pS） | イオン透過性 | 遮断薬（阻害剤） | 関連疾患 |
|---|---|---|---|---|---|
| ClC塩素チャネル | Clc-2 | ～3 | Cl– > Br– > I– | Zn2+, Cd2+, NPPB, 9-AC, DPC | n.d. |
| Clc-3 Clc-4 |
n.d. | Br– ≥ Cl– > I– | n.d. | n.d. | |
| Clc-6 Clc-7 |
n.d. | n.d. | n.d. | 大理石骨病（ClC-7） | |
| カルシウム依存性塩素チャネル | Ano1/TMEM16A Ano2/TMEM16B |
～8 | I– > Br– > Cl– | NFA, DIDS, SITS, NPPB, DPC | 消化管間質腫瘍（GIST; Ano1） |
| Best1 Best2 |
～2 | I– > Br– > Cl– | NFA, DIDS, NPPB | 卵黄状黄斑ジストロフィ（ベスト病） 常染色体優性硝子体網脈絡膜症 | |
| 細胞容積感受性塩素チャネル | VSOR | 50-80 （脱分極時） 10-20 （過分極時） |
I– > Br– > Cl– | DIDS, SITS, DNDS, NPPB, NFA, IAA-94, phloretin, DCPIB | 脳血管障害 |
| マキシアニオンチャネル | 300-400 | I– > Br– > Cl– | Gd3+, DIDS, SITS, NPPB, アラキドン酸 | 脳血管障害 | |
| CFTR塩素チャネル | CFTR | 6-10 | Br– ≥ Cl– > I– | CFTRinh-172, グリベンクラミド, ロニダミン, DPC, NPPB | 嚢胞性線維症 |
遺伝子名はAllen Brain Atlasのin situハイブリダイゼーションデーターへのリンク
9-AC：anthracene-9-carboxylate
DCPIB：4-(2-butyl-6,7-dichloro-2-cyclopentylindan-1-on-5-yl)oxybutyric acid
DIDS：4,4′-diisothiocyanatostilbene-2,2′-disulfonic acid
DNDS：4,4'-dinitrostilbene-2,2'-disulfonate
DPC：diphenylamine-2-carboxylate
IAA-94：indanyloxyacetic acid 94
n.d.：未定または検出できず（not determined or detected）
NFA：niflumic acid
NPPB：5-nitro-2-(3-phenylpropylamino)benzoic acid
SITS：4-acetamido-4′-isothiocyanato-2,2′-stilbenedisulfonic acid
ClC塩素チャネル
 E. coli由来ClC塩素チャネルの構造 | |||||||||
| Identifiers | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Symbol | Voltage_CLC | ||||||||
| Pfam | PF00654 | ||||||||
| InterPro | IPR014743 | ||||||||
| SCOP | 1kpl | ||||||||
| SUPERFAMILY | 1kpl | ||||||||
| TCDB | 1.A.11 | ||||||||
| OPM superfamily | 10 | ||||||||
| OPM protein | 1ots | ||||||||
| CDD | cd00400 | ||||||||
| |||||||||
塩素チャネルとして最初にシビレエイ（学名 Torpedo marmorata）の発電器官からクローニングされた遺伝子ファミリーに属するものである[1]。哺乳類では9種類知られており、そのうち神経系に発現が知られているのは主にClC-2、-3、-4、-6、-7である。ClC-2は主に形質膜に分布して電位感受性塩素チャネルとして機能し、その他のClC-3、-4、-6、-7は主に細胞内小胞膜に分布し、チャネルというよりは、むしろCl-/H+-交換輸送体として機能すると考えられている。
構造
1つのポアを持つサブユニットタンパク質が2つ会合して二量体を形成するため、計2つのポアを有するdouble-barreledチャネルである。各ポアはイオン選択性やコンダクタンスなどの特性を保持しており、各ポアに内在するゲート機構（‘fast gate’）により他方のポアの開閉状態に関わらず独立して開閉しうるが、別の共有するゲート機構（‘slow (common) gate’）を通じて両ポアの開閉が同時にも制御されうる。
バクテリアのClCタンパク質については既にX線結晶構造解析が進んでおり、各サブユニットが17の膜内へリックス構造（うち8つは膜を貫通せず途中で折り返す）を含む18のセグメントで構成された複雑なトポロジーが明らかになった（図1）。チャネル阻害剤の結合部位の解析やシステイン変異導入の解析から、この構造は全ての種のClCタンパク質で凡そ共通のものと考えられている。
チャネルとCl-/H+-交換輸送の機能の違いは、細胞質側の或る1つのグルタミン酸残基の有無に起因しており、構造上の大差は無いことが判明している。なお、真核生物のClCタンパク質のC末端には、サブユニット間の相互作用やチャネルの活性に影響を与えうる2つのcystathionine-β-synthase (CBS) ドメインが存在する。
発現
ClC-2は神経系では広く神経、グリアともに、また胎生期、生後ともに、その発現が認められる。ClC-3、-4、-6、-7も神経系に広く発現しているが、そのほとんどが細胞内小胞膜上（エンドソーム、リソソーム等、ClC-3は一部のシナプス小胞にも）に分布している。
機能
ClC-2
ClC-2は膜電位の過分極や細胞外pHの減少等で活性化される内向き整流性塩素チャネルである。多くの成熟した神経細胞のように細胞内Cl–濃度が低い（<10 mM）場合は、抑制性シナプス入力等で誘起される膜電位過分極の維持を通じて、神経細胞の興奮性の抑制に寄与しうる。
また、ClC-2 KOマウスでは中枢神経系の白質変性（髄鞘内に多数の液胞形成）が起こることが報告されており、そのことからClC-2チャネルが、他のK+チャネルとともに、細胞間隙中の細胞外イオン濃度の恒常性維持に関わっている可能性が示唆されている。ClC-2は細胞膨張により活性化しうることも知られているが、その後の細胞容積の復元への役割は、同時に活性化されるVSORに比して小さいことがClC-2 KOマウスで示されている。
ClC-3、-4、-6、-7
ClC-4についてはCl-/H+交換輸送の機能を有することが発現系にて確認されている。その他のClC-3、-6、-7については未だ交換輸送の機能は確定していないが、いずれも主に細胞内小胞膜上に分布していること、そして結晶構造の解かれているバクテリアのClCタンパク質がCl-/H+交換輸送体であり、その機能に特徴的なアミノ酸配列をClC-3、-4、-6、-7のいずれもが共通に持つことから、いずれもCl-/H+交換輸送の機能を有すると考えられている。交換輸送の割合はCl-：H+ = 2：1と考えられ、小胞内の酸性化促進（小胞性H+ポンプの駆動により生ずる電荷移動のCl-による中和を通じて）に寄与すると考えられている。
ClC-3と-4については、過剰発現により一部細胞膜に発現した際の電流が観測されており、急峻な外向き整流性（高い脱分極でのみ活性化）が確認されている。
ClC-3 KOマウスでは網膜と海馬の変性、脱失、ClC-7 KOマウスでも網膜変性やリソソーム蓄積による神経変性が認められることが報告されているが、それぞれのClCの機能との連関は明らかになっていない。
疾患との関連
神経系におけるClCタンパク質の異常と疾患との関連は未だ確立していない。但し、神経系以外では、ClC-1の変異と先天性ミオトニア、ClC-5の変異とDent病（近位尿細管障害と腎石灰化）、ClC-7の変異と大理石骨病（破骨細胞の骨吸収機能障害による骨硬化）との関連がよく知られている。
なお、かつてヒトClC-2の遺伝子（CLCN2）異常は特発性全般性てんかんの原因となりうることが報告されたが、そのClC-2変異体の機能解析の結果、現在その報告に対しては否定的な見解が占める。
カルシウム依存性塩素チャネル
細胞内Ca2+濃度の上昇に応じて活性化される塩素チャネルである。古くから神経系の細胞を含む、様々な細胞種で確認されていた最も典型的なカルシウム依存性塩素チャネル（CaCC）の主な責任分子が、近年Anoctamin/TMEM16ファミリーのAno1/TMEM16A及びAno2/TMEM16Bであることが確定した[3][4]。また、卵黄状黄斑ジストロフィ（ベスト病）の原因遺伝子として主に網膜色素上皮に発現し、神経系全般にも或る程度の発現が認められているBestrophinファミリー（Best1-4）もCaCC活性を持つことが知られている[5]。（なお、かつてCaCCの候補として挙げられていたCLCA及びTTYHファミリーのCaCCとしての機能については、現在否定的な見解が占める。）
構造
Anoctamin/TMEM16ファミリー
Ano1/TMEM16Aについては、近年二量体を形成していることが示され、アミノ酸疎水性度の解析から、各サブユニットは8回膜貫通領域を持ち、細胞質側に大きなN末端とC末端から成る構造物を持つことが示唆されている（図2）。ポア領域やCa2+結合部位及び電位センサー部位は未だ同定されていないが、他のCa2+依存性、電位依存性イオンチャネルでよく知られる構造との類似性は認められていない。
Bestrophinファミリー
Bestrophinチャネルも少なくとも二量体以上の多量体を形成し、各サブユニットは少なくとも4つの膜貫通領域を持つことが示唆されている。各サブユニットのC末端側に、酸性アミノ酸のクラスター領域とEFハンドモチーフで構成されるCa2+結合部位がある。Ca2+結合後にN末端とC末端領域の相互作用が起こり活性化することが、ヒトBest1で示されている。
発現
Ano1/TMEM16Aは神経系では主に末梢神経系（後根神経節や交感神経節細胞）に強い発現が認められる。Ano2/TMEM16Bは特に網膜や嗅神経で多く、脳内では大脳皮質、中脳、脳幹部に或る程度の発現が報告されている。
BestrophinファミリーのBest1は広く神経、グリア双方で発現が報告されており、Best2は特に嗅神経での発現が認められている。Best3、Best4は神経系でのタンパク質レベルでの発現は未だ確認されていないが、mRNAは脳内の神経、グリア双方で或る程度の発現が確認されている。
機能
Ano1/TMEM16Aが発現する後根神経節細胞は細胞内Cl–濃度が高く（>30 mM）、古くからCaCC活性化による活動電位の後脱分極相の形成が知られている。即ち、この神経でのAno1/TMEM16Aの活性化は膜興奮性を高め、それが例えば発痛物質ブラジキニンの作用後の細胞内Ca2+濃度上昇に伴う痛覚神経の発火頻度上昇に関わることが知られている[6]。また、嗅神経の嗅毛では、におい物質のGタンパク質共役型受容体への結合により、cAMP依存性陽イオンチャネルとともにAno2/TMEM16Bが活性化され、ともに脱分極性の電流をもたらすことで嗅神経の発火を誘起することが知られている。但し、Ano2/TMEM16B KOマウスでそのCaCC成分が消失しても、嗅覚自体にはそれほど強い影響を与えないことも報告されている[7]。
一方、細胞内Cl–濃度が低い（<10 mM）多くの成熟神経細胞では、CaCC活性は膜興奮性を抑制する。例えば海馬の錐体細胞では、活動電位中のCa2+流入により活性化されたAno2/TMEM16Bによる活動電位の再分極の促進や、興奮性シナプス入力時のCa2+流入により活性化されたAno2/TMEM16Bによるシナプス後電位の抑制が認められている[8]。
Best1については、近年アストログリアの主なCaCCであると報告されると同時に、同チャネルを通じてグルタミン酸やGABAがアストログリアから周囲に放出されることにより、シナプス機能や神経興奮性の調節が行われるとの報告がなされた[9][10]。Best2はかつて嗅神経でのCaCC候補の1つであったが、Best2 KOマウスとWTマウスでCaCCに大きな相違が認められず、後に嗅神経でのCaCCは上記のようにAno2/TMEM16Bによることが確定している。
Best3、Best4の神経系での機能は未だ調べられていない。
BestrophinチャネルはHCO3–に対する透過性が高く、またL型電位依存性Ca2+チャネルとの相互作用を介してCa2+流入量も変化させうることから、細胞内Ca2+動態やpHの恒常性維持にも寄与している可能性が示唆されている[4][5]。
疾患との関連
Ano1/TMEM16A及びAno2/TMEM16Bの異常と神経系疾患との関連は未だ不明である。但し、Ano1/TMEM16AはCaCCの機能が判明する以前より、悪性腫瘍、特に消化管間質腫瘍（GIST）で豊富に発現していることが知られており、それはその腫瘍の起源とされる消化管運動のペースメーカー細胞（カハールの介在細胞、interstitial cell of Cajal; ICC）がAno1を豊富に発現していることを反映すると考えられている。
Best1については、卵黄状黄斑ジストロフィ（ベスト病）や硝子体網脈絡膜症の発症と関わる変異体が100種類以上知られており、それらの変異体の多くでCaCC機能の減退が認められている。しかし、その減退と発症機序との関連には不明点や疑問点が多い。また、それらの変異体と神経・グリア機能の異常との関連等も未だ明らかになっていない。
細胞容積感受性塩素チャネル
典型的には細胞容積の増大に伴い開口する塩素チャネルである。神経系の細胞を含む、あらゆる細胞種で容積増大により最も多く活性化されるのが、細胞容積感受性外向整流性アニオンチャネル（volume-sensitive outwardly rectifying anion channel; VSOR）と呼ばれるものであるが、その分子実体はまだ解明されていない[11]。
その他、マキシアニオンチャネル（maxi-anion channel）[12]と呼ばれるものや、上述のClC-2、Best1も容積感受性があることが知られている。
構造
細胞容積感受性塩素チャネルとして代表的なVSORやマキシアニオンチャネルの分子実体は未だ明らかになっていないが、様々な大きさのポリエチレングリコールによるチャネル電流の抑制程度の検討から、それぞれのポアの内径が約0.6 nm、1.3 nmと推定されている[12][13]。このことはVSORがグルタミン酸（分子径～0.35 nm）透過性を持つこと、マキシアニオンチャネルがATP（～0.65 nm）透過性を持つことと合致する。
発現
責任分子が未同定であるVSORやマキシアニオンチャネルについて、その発現をmRNAやタンパク質の検出により確認することは現時点では不能だが、機能的には細胞に低浸透圧負荷を与えて膨張させることにより、少なくともVSORについては、その活性は神経、グリア双方で確実に観測される[11]。マキシアニオンチャネルについても、神経、グリア双方でその活性は報告されているが、低浸透圧負荷の場合はVSOR活性の方が圧倒的に優勢なため、明瞭な観測には予めVSOR活性化を阻害剤で抑制しておく必要がある[12]。
機能
細胞膨張時の細胞容積感受性塩素チャネル活性化の主たる役割は、細胞内Cl–の流出を促して細胞内浸透圧を減少させることにより、細胞容積を元の大きさに戻すこと（調節性容積減少; regulatory volume decrease; RVD）である。但し、その達成にはK+流出も同時に起こって電気的中性が保たれることで、持続的な正味の溶質（KCl）の流出が起こる必要がある。生理的範囲の神経活動においても、高頻度神経発火中は神経細胞内に向かって正味NaClの流入が起こり、また活動電位の再分極中に神経から放出されたK+がCl–とともに隣接するアストログリアに流入することで、双方の細胞とも膨張しうるが、細胞容積感受性塩素チャネルはそれらの膨張の緩和及び容積の復旧に関わると考えられる。
VSORは細胞膨張時のみならず、種々の受容体刺激を通じて細胞膨張を伴わずに活性化されうることが知られている。その場合は同様に細胞内溶質が流出することにより、細胞容積の縮小が誘起される。この機序はアポトーシスの必要条件となっていることが知られている[11]。また、近年この受容体刺激を介するVSOR活性化は、1細胞上で局所的に誘導されうることが判明し[14]、VSOR活性化が局所的な容積調節を伴う細胞の形態変化や移動を駆動する役割を持つことも示唆されている。
また、VSORはグルタミン酸、マキシアニオンチャネルはグルタミン酸及びATPに対する透過性を持つことから、これらは細胞間情報伝達にも寄与しうることが知られている[11][12]。
疾患との関連
虚血性脳血管障害における過興奮性毒性（excitotoxicity）をもたらすグルタミン酸の大部分は、アストログリアからのVSORを介する放出によるものであることが知られている[11]。従って、脳浮腫軽減のための高浸透圧負荷は、VSOR活性化の抑制を通じて過興奮性毒性を軽減する意義もある。また、同障害時の細胞間ATPシグナリングにおいて、マキシアニオンチャネルはそのATPの放出経路の一端を担うことが示されている[12]。
また、悪性腫瘍細胞は、その組織への浸潤の際に細胞容積がダイナミックに変化しており、VSORを始めとする細胞容積感受性塩素チャネルの活性化がその容積変化を駆動していることが、例えばグリオーマ細胞で示されている[15][16]。
CFTR塩素チャネル
 | |||||||||
| Identifiers | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Symbol | CFTR | ||||||||
| Pfam | PF14396 | ||||||||
| SCOP | 1xf9 | ||||||||
| SUPERFAMILY | 1xf9 | ||||||||
| |||||||||
嚢胞性線維症（cystic fibrosis）の原因遺伝子として同定されたCFTRは、神経系でも或る程度の発現が報告されている。cAMP依存性リン酸化酵素（PKA）によるリン酸化を通じて活性化される塩素チャネルである[17]。
構造
CFTRチャネルは12個の膜貫通部位を持ち、そのうちの6個ずつが1組で1つの膜貫通領域（membrane-spanning (transmembrane) domain; MSD (TMD)）を構成し、それぞれのMSDについて細胞質側に1つのATP結合領域（nucleotide-binding domain; NBD）が連結する。
さらに、PKA によるリン酸化を受ける調節領域（Rドメイン）が2つのMSD-NBDペアを連結し、それらのペアが向かい合わせの配向を取ることにより、チャネルが形成されると考えられている（図3）。Rドメインがリン酸化を受けた状態でNBDにATPが結合すると、NBDの二量体化に伴ってチャネルゲートが開き、その後ATPの加水分解によりNBD二量体が解離し、チャネルゲートが閉じると考えられている[18]。
発現
神経系での発現は上皮細胞に比して少ないが、脳内の広範な部位の神経細胞、但し細胞膜上よりもむしろ細胞質内に多くチャネルの発現が認められるとの報告がある[19]。一方、グリアではあまり発現は認められていない。
機能
上皮細胞におけるCFTRチャネルの主たる役割は、細胞外へのCl–流出を通じて細胞外への水の移動を促し、外分泌液量を確保することであるが、神経系におけるCFTRチャネルの機能は未だよく分かっていない。神経におけるチャネルの分布から、細胞内小胞構造内外のCl–や水の出入りを制御している可能性は考えられるが、未だ検討されていない。
疾患との関連
嚢胞性線維症では神経系の異常はあまり目立たないか、副次的ないし非特異的と考えられる場合が多いこともあり、チャネル異常により誘起されうる神経系の病態についても未だよく知られていない。
関連項目
参考文献
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