脳科学辞典

脂肪酸結合タンパク質7型

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徳田 信子、大和田 祐二
山口大学 大学院 医学系研究科
DOI：10.14931/bsd.1102　原稿受付日：2012年4月20日　原稿完成日：2013年3月25日
担当編集委員：大隅 典子（東北大学 大学院医学系研究科 附属創生応用医学研究センター 脳神経科学コアセンター 発生発達神経科学分野）

英：fatty acid binding protein　英略称：FABP7

FABP7 (BLBP)
Rendering based on 1fdq​
Identifiers
Symbols FABP7; RP11-548E19.1; B-FABP; BLBP; FABPB; MRG
External IDs OMIM: 602965 HomoloGene: 37880 GeneCards: FABP7 Gene
Orthologs
Species Human Mouse
Entrez 2173 12140
Ensembl ENSG00000164434 ENSMUSG00000019874
UniProt O15540 P51880
RefSeq (mRNA) NM_001446.3 NM_021272.3
RefSeq (protein) NP_001437.1 NP_067247.1
Location (UCSC) Chr 6:
123.1 – 123.11 Mb		 Chr 10:
57.5 – 57.51 Mb
PubMed search [1] [2]

同義語：Brain fatty acid binding protein (B-FABP)、Brain lipid-binding protein (BLBP)

　脂肪酸結合タンパク質（Fatty Acid Binding Protein: FABP）は、水に不溶な多価不飽和脂肪酸を可溶化する細胞内キャリアーであり、リガンドである脂肪酸の細胞内動態を制御し、脂質代謝の恒常性維持やシグナル伝達に関与すると考えられている。FABPは、分子構造が互いに類似している12種類のサブタイプによって構成される分子ファミリーであり、それぞれの分子は最初に同定された組織や細胞に従って、、脳型 (B-FABP)、、心臓型 (H-FABP)、表皮型 (E-FABP)などと命名をされてきた。近年、同定された組織・細胞以外にも生体内で広範に分布していることが分かり、単離された順に数字で表すことが一般的になり、7番目に単離された脳型FABPはFABP7と表されるようになった[1]。

　

脂肪酸結合タンパク質7型とは

　多価不飽和脂肪酸は水に不溶であるため脂肪酸結合タンパク質FABPと結合して細胞内を移動し、脂質膜を構成し、シグナル伝達や転写制御を行う。脳組織は多価不飽和脂肪酸(PUFA)の含有率が高く、脳を構成する細胞のリン脂質膜にはドコサヘキサエン酸(DHA)やエイコサペンタエン酸(EPA)などの多価不飽和脂肪酸が他の組織より多く含まれている。中枢神経系の細胞分化やシナプス形成の際に多価不飽和脂肪酸は必須の物質であり、脳の正常発達に不可欠である。また、多価不飽和脂肪酸の摂取不足は学習の低下や行動の異常を引き起こす。FABP7はn-3系脂肪酸に高い親和性を示し、胎生期および出生直後の脳に強い発現を認めることから、脂肪酸を介した神経可塑性の調節分子だと考えられている[1][2]。

分子構造とリガンド結合能

　タンパク質の構造は、131個のアミノ酸から構成され、分子量は約15kDである。10個の逆平行β構造が2枚の直交するβシートを形成し、2つの短いαへリックスを持つ[2]。ヒトのFABP7は遺伝子配列において、FABP分子ファミリーの中で構造的に最も近い心臓型FABP(FABP3)とcDNAの核酸配列で約92%、アミノ酸配列で約65％の相同性を持つ[3]。FABP7は、脂肪酸のなかでもDHAやEPAなどのn-3系脂肪酸と親和性が高い。なおFABP3はn-6系脂肪酸、表皮型FABP(FABP5)は飽和脂肪酸に親和性が高いとされる[1]。

発現の制御と機能

　FABP7遺伝子はヒトで6番染色体短腕22-23、マウスでは10番染色体に存在している。 発達期の脳のFABP7を制御する転写因子としてNotchシグナル経路、リーリン-DAB1、PAX6、NF-1、POUドメインタンパク質が知られている。マウスではNotchシグナル経路、ラットではPAX6が特に重要な役割を果たすと考えられている[3][4]。

　FABPファミリーは、脂肪酸などのリガンドを細胞質から核に輸送し、proliferator-activated receptor (PPAR)などの核内受容体を活性化することによって遺伝子を制御していると考えられている。事実、肝臓型FABP1がPPARαとPPARγ、脂肪細胞型FABP4と表皮型FABP5がPPARγおよびPPARβに結合することが明らかにされている[3]。FABP7が直接結合する核内受容体やその転写調節機構の詳細は明らかになっていないが、最近の知見では、悪性膠芽腫（U87細胞）や乳がん細胞（MDA-MB-435S細胞とBT20細胞）において、FABP7がDHAの核内輸送を介してPPARγやretinoid X receptorβ (RXRβ)の活性制御を行い、腫瘍細胞の浸潤・増殖に関与している可能性が示唆されている[5][6]。

神経系での局在と機能

　胎児期の大脳皮質発達過程において神経細胞の移動は放射状グリア細胞によって誘導されると考えられている。哺乳類の脳の発達期にFABP7は小脳のBergmannグリアや、脊髄や大脳皮質の放射状グリア細胞（神経幹細胞）に高い発現を示し、大脳皮質や小脳の神経細胞移動に関与していると考えられている[7][8]。哺乳類のFABP7は神経細胞の新生が活発な胎生期の脳室帯および脳室下帯の神経上皮や成熟期海馬歯状回顆粒細胞層の神経幹細胞に局在している。最近の研究では、FABP7が神経幹細胞の未分化性の維持に深く関わることが示されている[4][9][10]。これらの神経幹細胞の他にアストロサイトやオリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)での局在が報告されている[11]。

　FABP7は様々な神経精神疾患、特に統合失調症の病態との関連が示唆されている。統合失調症患者群において、FABP7の2番目のエクソンに存在する一塩基多型(SNP)で有意な相関が認められ、FABP7 mRNAレベルが統合失調症患者の死後脳で非患者と比較して有意に上昇していることも明らかにされている。FABP7欠損マウスでは統合失調症のエンドフェノタイプのひとつとされるプレパルスインヒビション(PPI)が障害されている。PPIの機能障害は他の神経精神疾患（アルツハイマー病、自閉症障害、双極性障害など）にも見られることから、これらの疾患にもFABP7が関与していると考えられている [9][12]。また、FABP7はダウン症患者の脳に過剰に発現している[1]。末梢神経系ではFABP7の発現は低いが、神経傷害時にシュワン細胞において発現誘導が認められ、シュワン細胞と再生神経軸索の接着に関与することが知られている[13]。さらにFABP7はヒト悪性膠芽腫に発現し、FABP7の発現と生存率の間には有意の相関がある。ヒト悪性膠芽腫の浸潤と進行にFABP7は重要な役割を担っており、有効な予後マーカーになりうると考えられている[5]。

神経系以外での局在と機能

　FABP7はリンパ節など末梢性免疫臓器のT細胞領域特異的線維芽細胞(fibroblastic reticular cell, FRC)での局在や肝臓のクッパー細胞での局在も報告されており、リンパ球の生存・移動や炎症反応への関与が示唆されている[14]。また、前述した悪性膠芽腫や乳癌の他にも悪性黒色腫[6]や腎癌[15]などの種々の腫瘍での発現が知られており、腫瘍の増殖や浸潤に関わるとされている。

参考文献

  1. ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3 Owada, Y. (2008).
    Fatty acid binding protein: localization and functional significance in the brain. The Tohoku journal of experimental medicine, 214(3), 213-20. [PubMed:18323691] [WorldCat] [DOI]
  2. ↑ 2.0 2.1 Balendiran, G.K., Schnutgen, F., Scapin, G., Borchers, T., Xhong, N., Lim, K., ..., & Sacchettini, J.C. (2000).
    Crystal structure and thermodynamic analysis of human brain fatty acid-binding protein. The Journal of biological chemistry, 275(35), 27045-54. [PubMed:10854433] [WorldCat] [DOI]
  3. ↑ 3.0 3.1 3.2 Liu, R.Z., Mita, R., Beaulieu, M., Gao, Z., & Godbout, R. (2010).
    Fatty acid binding proteins in brain development and disease. The International journal of developmental biology, 54(8-9), 1229-39. [PubMed:20563994] [WorldCat] [DOI]
  4. ↑ 4.0 4.1 Arai, Y., Funatsu, N., Numayama-Tsuruta, K., Nomura, T., Nakamura, S., & Osumi, N. (2005).
    Role of Fabp7, a downstream gene of Pax6, in the maintenance of neuroepithelial cells during early embryonic development of the rat cortex. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 25(42), 9752-61. [PubMed:16237179] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  5. ↑ 5.0 5.1 Mita, R., Beaulieu, M.J., Field, C., & Godbout, R. (2010).
    Brain fatty acid-binding protein and omega-3/omega-6 fatty acids: mechanistic insight into malignant glioma cell migration. The Journal of biological chemistry, 285(47), 37005-15. [PubMed:20834042] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  6. ↑ 6.0 6.1 Liu, R.Z., Graham, K., Glubrecht, D.D., Lai, R., Mackey, J.R., & Godbout, R. (2012).
    A fatty acid-binding protein 7/RXRβ pathway enhances survival and proliferation in triple-negative breast cancer. The Journal of pathology, 228(3), 310-21. [PubMed:22322885] [WorldCat] [DOI]
  7. ↑ Kurtz, A., Zimmer, A., Schnütgen, F., Brüning, G., Spener, F., & Müller, T. (1994).
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  9. ↑ 9.0 9.1 Maekawa, M., Iwayama, Y., Arai, R., Nakamura, K., Ohnishi, T., Toyota, T., ..., & Yoshikawa, T. (2010).
    Polymorphism screening of brain-expressed FABP7, 5 and 3 genes and association studies in autism and schizophrenia in Japanese subjects. Journal of human genetics, 55(2), 127-30. [PubMed:20057506] [WorldCat] [DOI]
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    The effects of Fabp7 and Fabp5 on postnatal hippocampal neurogenesis in the mouse. Stem cells (Dayton, Ohio), 30(7), 1532-43. [PubMed:22581784] [WorldCat] [DOI]
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    Fabp7 maps to a quantitative trait locus for a schizophrenia endophenotype. PLoS biology, 5(11), e297. [PubMed:18001149] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  13. ↑ Miller, S.J., Li, H., Rizvi, T.A., Huang, Y., Johansson, G., Bowersock, J., ..., & Ratner, N. (2003).
    Brain lipid binding protein in axon-Schwann cell interactions and peripheral nerve tumorigenesis. Molecular and cellular biology, 23(6), 2213-24. [PubMed:12612091] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  14. ↑ Tokuda, N., Adachi, T., Adachi, Y., Higashi, M., Sharifi, K., Tuerxun, T., ..., & Owada, Y. (2010).
    Identification of FABP7 in fibroblastic reticular cells of mouse lymph nodes. Histochemistry and cell biology, 134(5), 445-52. [PubMed:21042809] [WorldCat] [DOI]
  15. ↑ Takaoka, N., Takayama, T., Teratani, T., Sugiyama, T., Mugiya, S., & Ozono, S. (2011).
    Analysis of the regulation of fatty acid binding protein 7 expression in human renal carcinoma cell lines. BMC molecular biology, 12, 31. [PubMed:21771320] [PMC] [WorldCat] [DOI]
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