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[[Image:Hidekikashiwadani fig 1.svg|thumb|<b>図1 主嗅覚系の４ゾーン・モデル。匂い分子受容体の発現パターンで規定される４つのゾーンが嗅上皮冠状断面および嗅球で模式的に表わされている。]] | [[Image:Hidekikashiwadani fig 1.svg|thumb|<b>図1 主嗅覚系の４ゾーン・モデル。匂い分子受容体の発現パターンで規定される４つのゾーンが嗅上皮冠状断面および嗅球で模式的に表わされている。]] | ||
=== 嗅上皮におけるゾーン構造 === | === 嗅上皮におけるゾーン構造 === | ||
嗅上皮上には、数百万個もの嗅細胞がシート状に存在している。嗅細胞は、およそ1000種類の匂い分子受容体（[[嗅覚受容体]]）のうち、1種類を選択的に発現することが知られている。ある一つの匂い分子受容体を発現する嗅細胞の分布を嗅上皮上で調べると、前後軸方向に伸びる帯状のエリア（ゾーン）内で均一に分布することが明らかになった。複数の匂い分子受容体の発現パターンの比較から、嗅上皮は４つのゾーンに区分され、各匂い分子受容体を発現する嗅細胞はこれら４つのゾーンのうち１つのゾーンに選択的に分布することが示された (Ressler et al 1993, Vassar et al 1993) | 嗅上皮上には、数百万個もの嗅細胞がシート状に存在している。嗅細胞は、およそ1000種類の匂い分子受容体（[[嗅覚受容体]]）のうち、1種類を選択的に発現することが知られている。ある一つの匂い分子受容体を発現する嗅細胞の分布を嗅上皮上で調べると、前後軸方向に伸びる帯状のエリア（ゾーン）内で均一に分布することが明らかになった。複数の匂い分子受容体の発現パターンの比較から、嗅上皮は４つのゾーンに区分され、各匂い分子受容体を発現する嗅細胞はこれら４つのゾーンのうち１つのゾーンに選択的に分布することが示された (Ressler et al 1993, Vassar et al 1993) （図１左）。 | ||
=== 嗅球におけるゾーン構造 === | === 嗅球におけるゾーン構造 === | ||
嗅細胞の軸索は一次嗅覚中枢である[[嗅球]]へ投射し、糸球と呼ばれる構造内でシナプス結合を形成する。嗅球の出力ニューロンである僧帽細胞、房飾細胞は糸球内で嗅細胞からのシナプス入力を受け、二次嗅覚中枢である[[嗅皮質]]へ軸索投射する。糸球は嗅球表面側にシート状に並んでいて、げっ歯類では片嗅球あたり2000個ほど存在する。それぞれの糸球にはおよそ3000個の嗅細胞がシナプス結合を作るが、ひとつの糸球に軸索投射する嗅細胞は同一の匂い分子受容体を発現することが知られている。 | 嗅細胞の軸索は一次嗅覚中枢である[[嗅球]]へ投射し、糸球と呼ばれる構造内でシナプス結合を形成する。嗅球の出力ニューロンである僧帽細胞、房飾細胞は糸球内で嗅細胞からのシナプス入力を受け、二次嗅覚中枢である[[嗅皮質]]へ軸索投射する。糸球は嗅球表面側にシート状に並んでいて、げっ歯類では片嗅球あたり2000個ほど存在する。それぞれの糸球にはおよそ3000個の嗅細胞がシナプス結合を作るが、ひとつの糸球に軸索投射する嗅細胞は同一の匂い分子受容体を発現することが知られている。 | ||
<br> 各匂い分子受容体を発現する嗅細胞が軸索投射する糸球の位置をマッピングしたところ、同一ゾーン内に配置し異なる匂い分子受容体を発現する嗅細胞の投射先の糸球は嗅球上で前後軸方向に伸びる帯状（ゾーン状）の分布を取ることが明らかになった。また異なる嗅上皮ゾーンに属する嗅細胞は、異なる嗅球ゾーンに配置する糸球に投射し、嗅球にも嗅上皮のゾーン構造に対応した４つのゾーン構造があることが示された（Ressler et al 1994, Vassar et al | <br> 各匂い分子受容体を発現する嗅細胞が軸索投射する糸球の位置をマッピングしたところ、同一ゾーン内に配置し異なる匂い分子受容体を発現する嗅細胞の投射先の糸球は嗅球上で前後軸方向に伸びる帯状（ゾーン状）の分布を取ることが明らかになった。また異なる嗅上皮ゾーンに属する嗅細胞は、異なる嗅球ゾーンに配置する糸球に投射し、嗅球にも嗅上皮のゾーン構造に対応した４つのゾーン構造があることが示された（Ressler et al 1994, Vassar et al 1994）（図1右）。このように嗅上皮上の特定のゾーンの嗅細胞が、嗅球上の特定のゾーンに軸索投射する様式は「ゾーンからゾーンへの投射 ('''zone-to-zone projection''')」と呼ばれている。 | ||
<br> このzone-to-zone projectionに対応するような分子発現が存在することが知られている。[[NCAM]] familyに属する接着分子OCAMは、嗅上皮の腹側の３つのゾーンの嗅細胞に発現するが、最背側ゾーンの嗅細胞には発現しない。このゾーン状の発現パターンは投射先である嗅球糸球層でも保持され、腹側の３つのゾーンでは発現が見られるが最背側ゾーンでは発現が見られない（Yoshihara et al 1997）。このようなゾーンと対応した接着分子の発現の機能的意義はまだ解明されていない。しかし、特定の匂い分子受容体を発現する嗅細胞軸索が収束する糸球の位置は個体間で保存されており、正確な投射先へ軸索をガイダンスする上で重要な役割を果たしているのかもしれない。 | <br> このzone-to-zone projectionに対応するような分子発現が存在することが知られている。[[NCAM]] familyに属する接着分子OCAMは、嗅上皮の腹側の３つのゾーンの嗅細胞に発現するが、最背側ゾーンの嗅細胞には発現しない。このゾーン状の発現パターンは投射先である嗅球糸球層でも保持され、腹側の３つのゾーンでは発現が見られるが最背側ゾーンでは発現が見られない（Yoshihara et al 1997）。このようなゾーンと対応した接着分子の発現の機能的意義はまだ解明されていない。しかし、特定の匂い分子受容体を発現する嗅細胞軸索が収束する糸球の位置は個体間で保存されており、正確な投射先へ軸索をガイダンスする上で重要な役割を果たしているのかもしれない。 | ||
=== 主嗅覚系ゾーン構造の再検討 === | === 主嗅覚系ゾーン構造の再検討 === | ||
これまで述べてきたように、1990年代前半よりシンプルに４分割されたゾーン構造が嗅上皮および嗅球に存在するモデルが支持されてきた。しかし近年多くの匂い分子受容体の分布が詳細に検討された結果、[[嗅上皮]]、[[嗅球]]ともに背側ゾーンと腹側ゾーンの２つのゾーンに分割されるという説が有力になってきている。およそ80種類の匂い分子受容体の発現分布をin situ hybridization法を用いてシステマティックに調べたところ、いずれの受容体も前後軸に沿った帯状の発現分布を示した。しかし腹側に位置する受容体の多くは、その分布が古典的4分割ゾーンの何れかに限局せず、受容体に固有な帯状の分布を示した。ただし、古典的４分割ゾーンのうち最背側ゾーンに発現する受容体とそれ以外の腹側ゾーンの受容体の発現領域は互いに排他的であり、主嗅球は少なくとも２つのゾーン構造を有することが示された。腹側ゾーンの受容体の分布は部分的に重なりあっていることから、腹側ゾーン内部には明確なサブゾーンは存在しないと考えられている（Miyamichi et al 2005）。 | これまで述べてきたように、1990年代前半よりシンプルに４分割されたゾーン構造が嗅上皮および嗅球に存在するモデルが支持されてきた。しかし近年多くの匂い分子受容体の分布が詳細に検討された結果、[[嗅上皮]]、[[嗅球]]ともに背側ゾーンと腹側ゾーンの２つのゾーンに分割されるという説が有力になってきている。およそ80種類の匂い分子受容体の発現分布をin situ hybridization法を用いてシステマティックに調べたところ、いずれの受容体も前後軸に沿った帯状の発現分布を示した。しかし腹側に位置する受容体の多くは、その分布が古典的4分割ゾーンの何れかに限局せず、受容体に固有な帯状の分布を示した。ただし、古典的４分割ゾーンのうち最背側ゾーンに発現する受容体とそれ以外の腹側ゾーンの受容体の発現領域は互いに排他的であり、主嗅球は少なくとも２つのゾーン構造を有することが示された。腹側ゾーンの受容体の分布は部分的に重なりあっていることから、腹側ゾーン内部には明確なサブゾーンは存在しないと考えられている（Miyamichi et al 2005）。 | ||
=== | === 主嗅覚系ゾーン構造の機能 === | ||
主嗅覚系に見られるゾーン構造は生物学的にどのような意味を持つのであろうか？この問いに対する明確な答えはまだ得られていない。しかしながら、同じ匂い分子に応答する受容体であっても、背側ゾーンに位置するものと腹側ゾーンに位置するもので異なる機能を有するものがあることが知られている。背側ゾーンに配置する嗅細胞を選択的に遺伝子工学的に欠損させたマウスでは、トリメチルチアゾリン（TMT：キツネ糞由来の匂い分子で、TMTを嗅がせるとマウスに先天的な忌避行動を惹起する）に対する先天的な忌避行動が消えてしまうことが明らかになっている。一方この遺伝子操作マウスでもTMTを用いた匂い学習は成立し、TMTを認識することができた。これらの実験からTMTに応答する嗅細胞のうち、背側ゾーンにあるものは先天的な匂い忌避反応に、腹側ゾーンにあるものは後天的な匂い学習に寄与することが示された（Kobayakawa et al 2007）。これらの結果から、背側ゾーンの嗅細胞は先天的にコードされた、匂いに惹起される情動行動に、腹側ゾーンは経験・学習依存的にコードされる、匂いに惹起される行動反応に寄与する可能性が示唆されている。<br><br> | |||
= 副嗅覚系に見られるゾーン構造 = | = 副嗅覚系に見られるゾーン構造 = | ||
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[[Image:Hidekikashiwadani fig 2.svg|thumb|<b>図2 副嗅覚系の２ゾーン・モデル。フェロモン受容体の発現パターンで規定される２つのゾーンが鋤鼻上皮冠状断面および副嗅球側矢状断面で模式的に表わされている。]] | [[Image:Hidekikashiwadani fig 2.svg|thumb|<b>図2 副嗅覚系の２ゾーン・モデル。フェロモン受容体の発現パターンで規定される２つのゾーンが鋤鼻上皮冠状断面および副嗅球側矢状断面で模式的に表わされている。]] | ||
=== 鋤鼻上皮におけるゾーン構造 === | === 鋤鼻上皮におけるゾーン構造 === | ||
哺乳類では、主嗅覚系とは別にフェロモンを受容するための感覚系として[[副嗅覚系]]（鋤鼻嗅覚系）が存在する。フェロモン受容体を発現する鋤鼻神経は鋤鼻器の鋤鼻上皮に細胞体を持ち、その軸索を副嗅覚系一次中枢である副嗅球へ投射する。鋤鼻神経に発現するフェロモン受容体はその構造からV1RとV2Rの2群に分類される（Dulac and Axel 1995, Herrada and Dulac 1997,Ryba and Tirindelli 1997, Matsunami and Buck 1997）。げっ歯類ではV1RはGi2αタンパク質と共役して鋤鼻上皮上層部(apical zone)の鋤鼻神経に発現し、V2RはGoαタンパク質と共役して鋤鼻上皮基底部（basal zone）の鋤鼻神経に発現する。つまりV1Rを発現する鋤鼻神経細胞とV2Rを発現する鋤鼻神経細胞は排他的な２つのゾーンを鋤鼻上皮上で形成している（Berghard and Buck 1996, Jia and Halpern 1996）（図２左）。 <br> | |||
=== | === 副嗅球におけるゾーン構造 === | ||
鋤鼻上皮上で異なるゾーンに位置するV1R鋤鼻神経、V2R鋤鼻神経は、副嗅球の異なるゾーンに投射することが知られている。V1R鋤鼻神経はGi2αを、V2R鋤鼻神経はGoαを共発現するが、鋤鼻神経の投射先である副嗅球でその発現を調べると、副嗅球吻側部（rostral zone）はGi2α陽性の鋤鼻神経が、副嗅球鼻側部（caudal zone）にはGoα陽性鋤鼻神経が軸索投射することが明らかになった。これはV1R鋤鼻神経は、鋤鼻上皮apical zoneから副嗅球rostral zoneへ、V2R鋤鼻神経は鋤鼻上皮basal zoneから副嗅球caudal zoneへ、zone-to-zone | 鋤鼻上皮上で異なるゾーンに位置するV1R鋤鼻神経、V2R鋤鼻神経は、副嗅球の異なるゾーンに投射することが知られている。V1R鋤鼻神経はGi2αを、V2R鋤鼻神経はGoαを共発現するが、鋤鼻神経の投射先である副嗅球でその発現を調べると、副嗅球吻側部（rostral zone）はGi2α陽性の鋤鼻神経が、副嗅球鼻側部（caudal zone）にはGoα陽性鋤鼻神経が軸索投射することが明らかになった。これはV1R鋤鼻神経は、鋤鼻上皮apical zoneから副嗅球rostral zoneへ、V2R鋤鼻神経は鋤鼻上皮basal zoneから副嗅球caudal zoneへ、zone-to-zone projectionすることを表している（図２右）。実際、個々のV1RやV2Rにレポーター遺伝子を発現させ、それぞれの受容体を発現する鋤鼻神経の投射パターンを調べると、V1R発現細胞は副嗅球rostral zoneのいくつかの糸球に、V2R発現細胞ではcaudal zoneのいくつかの糸球に軸索投射する様子が観察される（Belluscio et al 1999）。この副嗅覚系のzone-to-zone projectionを反映して、V1Rと共発現するOCAMの発現も鋤鼻上皮apical zoneと副嗅球rostral zoneに限局している（Yoshihara and Mori 1997）（図２）。 <br> | ||
=== | === 副嗅覚系におけるゾーン構造の機能 === | ||
副嗅覚系に見られるゾーン構造の機能的意義は未だに研究段階であるが、ゾーン毎に異なる性状を持つフェロモンの検出に寄与することが知られている。尿中に含まれる様々な化学物質に対する鋤鼻神経細胞の応答を調べたところ、V1Rを発現する鋤鼻神経細胞は揮発性の物質に、V2Rを発現する鋤鼻神経細胞は不揮発性のタンパク質様物質に応答することが示された（Krieger et al 1999）。また雄マウスの涙から抽出されたペプチドフェロモンESP1はV2Rの一つであるV2Rp5で受容され、副嗅球caudal zoneで情報処理されることが明らかになっている（Haga et al 2010）。さらに最初期遺伝子発現によるフェロモン受容体のリガンドのスクリーニングにより、V1Rに属する一群の受容体は様々なステロイドによく反応し、個体の生理状態のモニタリングに寄与し、一方V2Rに属する一群の受容体は同種の性フェロモンや捕食者の発するフェロモンなど、行動に直結するフェロモンによく応答することが明らかになった（Isogai et al 2011）。<br><br> | 副嗅覚系に見られるゾーン構造の機能的意義は未だに研究段階であるが、ゾーン毎に異なる性状を持つフェロモンの検出に寄与することが知られている。尿中に含まれる様々な化学物質に対する鋤鼻神経細胞の応答を調べたところ、V1Rを発現する鋤鼻神経細胞は揮発性の物質に、V2Rを発現する鋤鼻神経細胞は不揮発性のタンパク質様物質に応答することが示された（Krieger et al 1999）。また雄マウスの涙から抽出されたペプチドフェロモンESP1はV2Rの一つであるV2Rp5で受容され、副嗅球caudal zoneで情報処理されることが明らかになっている（Haga et al 2010）。さらに最初期遺伝子発現によるフェロモン受容体のリガンドのスクリーニングにより、V1Rに属する一群の受容体は様々なステロイドによく反応し、個体の生理状態のモニタリングに寄与し、一方V2Rに属する一群の受容体は同種の性フェロモンや捕食者の発するフェロモンなど、行動に直結するフェロモンによく応答することが明らかになった（Isogai et al 2011）。<br><br> | ||
= 小脳にみられるゾーン構造 = | = 小脳にみられるゾーン構造 = | ||
[[Image:Hidekikashiwadani fig 3.svg|thumb|<b>図3 小脳の１２ゾーン・モデル。小脳プルキンエ細胞への入出力を基に区分された左小脳皮質の12のゾーンを、背側尾側方向から模式的に表した図。Apps and Hawkes (2009) fig.4 より改変。]] | [[Image:Hidekikashiwadani fig 3.svg|thumb|<b>図3 小脳の１２ゾーン・モデル。小脳プルキンエ細胞への入出力を基に区分された左小脳皮質の12のゾーンを、背側尾側方向から模式的に表した図。Apps and Hawkes (2009) fig.4 より改変。]] | ||
=== 小脳におけるゾーン構造 === | === 小脳におけるゾーン構造 === | ||
哺乳類の[[小脳]]において、小脳皮質出力ニューロンである[[プルキンエ細胞]]はオリーブ核より興奮性入力（登上線維入力）を受け、小脳核へ軸索投射する。小脳皮質は正中線に沿って内側部が虫部、外側部が半球、虫部と半球に挟まれた領域を中間部と前後軸に伸びる帯状の領域に分類される。小脳核は内側より室頂核（内側核）、中位核、歯状核（外側核）と分けられるが、小脳皮質虫部は室頂核へ、中間部は中位核へ、半球部は外側核へ選択的に投射することが明らかになり、小脳は前後軸に広がる３つのゾーンに機能分化することが示唆されていた（Jansen and Brodal 1940）。 | 哺乳類の[[小脳]]において、小脳皮質出力ニューロンである[[プルキンエ細胞]]はオリーブ核より興奮性入力（登上線維入力）を受け、小脳核へ軸索投射する。小脳皮質は正中線に沿って内側部が虫部、外側部が半球、虫部と半球に挟まれた領域を中間部と前後軸に伸びる帯状の領域に分類される。小脳核は内側より室頂核（内側核）、中位核、歯状核（外側核）と分けられるが、小脳皮質虫部は室頂核へ、中間部は中位核へ、半球部は外側核へ選択的に投射することが明らかになり、小脳は前後軸に広がる３つのゾーンに機能分化することが示唆されていた（Jansen and Brodal 1940）。 | ||
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=== 小脳におけるゾーン様分子発現 === | === 小脳におけるゾーン様分子発現 === | ||
これら神経線維連絡や電気生理学的方法により同定されたゾーン構造とは別に、小脳では様々な分子の発現が前後軸に沿った帯状パターンを示すことが知られている。もっともよく研究されているのはzebrin II (Aldolase C)の発現パターンで、zebrin II発現プルキンエ細胞によるゾーンと発現しないプルキンエ細胞によるゾーンが前後軸に沿って交互に並ぶ（Brochu et al 1990）。Zebrin IIの発現パターンと小脳入出力系の詳細な比較から、ゾーン状の分子発現と解剖学的・生理学的ゾーン構造との対応が解明されてきている（Sugihara and Shinoda 2004, Apps and Hawkes 2009）。 プルキンエ細胞におけるzebrin IIの発現の有無は、その細胞の生まれた日と密接に関連していて、ゾーン特異的な神経線維連絡の形成と関連することが示唆されている（Namba et al 2011）。Zebrin IIの発現で区別される２つのゾーンの機能の違いはまだ明らかになっていない。しかしPLCβ（代謝型グルタミン酸受容体等7回膜貫通型受容体のシグナル伝達に重要）のサブタイプPLCβ3はZebrin II発現プルキンエ細胞に、PLCβ4はzebrin II非発現プルキンエ細胞に特異的に発現することから、zebrin IIで区分される２つのゾーンは異なるシナプス伝達特性を持つ可能性が考えられる（Sarna et al 2006）。<br> | これら神経線維連絡や電気生理学的方法により同定されたゾーン構造とは別に、小脳では様々な分子の発現が前後軸に沿った帯状パターンを示すことが知られている。もっともよく研究されているのはzebrin II (Aldolase C)の発現パターンで、zebrin II発現プルキンエ細胞によるゾーンと発現しないプルキンエ細胞によるゾーンが前後軸に沿って交互に並ぶ（Brochu et al 1990）。Zebrin IIの発現パターンと小脳入出力系の詳細な比較から、ゾーン状の分子発現と解剖学的・生理学的ゾーン構造との対応が解明されてきている（Sugihara and Shinoda 2004, Apps and Hawkes 2009）。 プルキンエ細胞におけるzebrin IIの発現の有無は、その細胞の生まれた日と密接に関連していて、ゾーン特異的な神経線維連絡の形成と関連することが示唆されている（Namba et al 2011）。Zebrin IIの発現で区別される２つのゾーンの機能の違いはまだ明らかになっていない。しかしPLCβ（代謝型グルタミン酸受容体等7回膜貫通型受容体のシグナル伝達に重要）のサブタイプPLCβ3はZebrin II発現プルキンエ細胞に、PLCβ4はzebrin II非発現プルキンエ細胞に特異的に発現することから、zebrin IIで区分される２つのゾーンは異なるシナプス伝達特性を持つ可能性が考えられる（Sarna et al 2006）。<br> | ||