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「パルミトイル化」の版間の差分
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→S-パルミトイル化酵素の発見とその反応機構
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=== ''S''-パルミトイル化酵素の発見とその反応機構 === | === ''S''-パルミトイル化酵素の発見とその反応機構 === | ||
[[Image:Palmitoylation Figure2.png|thumb|right|400px|図2 DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素]] | |||
2002年に[[wikipedia:ja:酵母|酵母]]を用いた[[wikipedia:Forward genetics|順行性遺伝学]]的手法によりErf2/Erf4複合体<ref name=Lobo><pubmed>12193598</pubmed></ref>、Akr-1<ref name=Amy><pubmed>12370247</pubmed></ref>が''S''-パルミトイルアシル転移酵素(PAT)として同定された。Erf2（effector of Ras function 2）は4回膜貫通タンパク質でErf4と複合体を形成してRas2のパルミトイル化を担う。Akr-1（ankyrin repeat containing-1）は酵母[[カゼインキナーゼ]]Yck2をパルミトイル化する。相同性解析の結果これらはともに複数回の膜貫通領域に加えて、細胞質内領域に約50アミノ酸からなるシステインリッチドメイン（cysteine rich domain; CRD）を有しており、このドメイン内にパルミトイル化に不可欠なDHHC（Asp-His-His-Cys）配列を有していた（図2A）。[[wikipedia:ja:ゲノム|ゲノム]]データベース上、酵母では7種類、[[wikipedia:ja:哺乳動物|哺乳動物]]では24種類のDHHCファミリータンパク質が存在する（図2B；表2）。これまで、パルミトイル化反応がパルミトイル-CoA存在下で非酵素的に進行することも知られていたが、少なくとも酵母ではDHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素が細胞内のパルミトイル化の大部分を担っていることが示された<ref name=Amy_Cell><pubmed>16751107</pubmed></ref>。また哺乳類のDHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素遺伝子を用いた活性スクリーニング法(下記参照)などにより、24種類のうちのほとんどが何かしらの基質に対して酵素活性を示すことが明らかになってきた（表2）。DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素は、CRDの相同性からさらにサブファミリーに分類できる（図2B）。DHHC酵素の基質特異性は、サブファミリーごとに保存される傾向にあり、またひとつの基質は複数のDHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素により修飾されうる（表2）。 | |||
GFP融合DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素を過剰発現させた系で局在が調べられており、ほとんどが[[wikipedia:ja:小胞体|小胞体]]または[[wikipedia:ja:ゴルジ体|ゴルジ体]]に存在しており、一部細胞膜に局在していた（表2）<ref><pubmed>16647879</pubmed></ref>。したがって発現部位の特異性は低いと思われるが、DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素の発現量の少なさゆえに[[wikipedia:ja: 抗体|抗体]]による特異的検出が難しく、内在性DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素の局在に関してはほとんど明らかにされていない。最近の特異的抗体を用いた局在解析の結果、DHHC2は過剰発現系では小胞体/[[ゴルジ体]]に確認されたのに対して、内在性DHHC2は小胞（vesicle）上にも局在していた。その一方で、同じく過剰発現系でゴルジ体に見られたDHHC3は内在性酵素もゴルジ体に局在していた<ref name=Jun_J_Cell_Biol><pubmed>19596852</pubmed></ref>。DHHC2および3は複数の基質において重複が確認されている。DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素それぞれの細胞内局在が''S''-パルミトイル化反応の時間・空間的制御機構に関与する可能性を示唆している。 | |||
酵母Saccharomyces cerevisiaeのErf2の解析からDHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素による''S''-パルミトイル化は2段階のプロセスからなることが報告された<ref><pubmed>20851885</pubmed></ref>。1）パルミトイル-[[wikipedia:ja:補酵素A|CoA]]存在下で、DHHC配列のうちCys残基が自己パルミトイル化（autopalmitoylaton）された後、2）基質のCys残基にパルミトイル基が移行する。''S''-パルミトイル化のコンセンサス配列は現時点では明らかになっていないが、現在進められている酵素-基質ペアの同定により、各DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素が認識するパルミトイルモチーフが異なることが明らかになってきており、DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素個々（あるいはサブファミリーごと）のコンセンサス配列が存在する可能性がある。 | |||
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|+表２ | |+'''表２ DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素''' | ||
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! scope="col" | 酵素 | ! scope="col" | 酵素 | ||
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| H-RAS, N-Ras<br> | | H-RAS, N-Ras<br> | ||
| 小胞体/ゴルジ体<br> | | 小胞体/ゴルジ体<br> | ||
| | | 癌、[[X連鎖神経遅滞]]<br> | ||
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| DHHC10<br> | | DHHC10<br> | ||
| 146行目: | 140行目: | ||
| DHHC12<br> | | DHHC12<br> | ||
| ZDHHC12<br> | | ZDHHC12<br> | ||
| ABCトランスポーター A1<br> | | [[ABCトランスポーター]] A1<br> | ||
| 小胞体/ゴルジ体<br> | | 小胞体/ゴルジ体<br> | ||
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| 164行目: | 158行目: | ||
| DHHC15<br> | | DHHC15<br> | ||
| ZDHHC15<br> | | ZDHHC15<br> | ||
| PSD-95, GAP43, GABAAγ2, BACE1, CD151<br> | | PSD-95, [[GAP43]], GABAAγ2, [[BACE1]], CD151<br> | ||
| ゴルジ体<br> | | ゴルジ体<br> | ||
| X連鎖神経遅滞<br> | | X連鎖神経遅滞<br> | ||
| 226行目: | 220行目: | ||
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=== 脱パルミトイル化酵素 === | === 脱パルミトイル化酵素 === | ||