「麻薬」の版間の差分

　歴史上、麻薬という言葉は、アヘン剤のことを指していた。アヘン剤とは、モルヒネ、ヘロイン、コデインなど、ケシの実から抽出されるアルカロイドを合成した薬剤のことである。昏迷状態を引き起こす中枢抑制薬であり、酩酊・多幸感などをもたらす一方、強力な依存性があり、身体は急速に耐性を形成する。その依存性の強さから、麻薬の製造や流通は法律で厳しく規制されている。メソポタミア文明から、ケシの栽培、アヘンの精製が行われていた、ギリシャ神話においてもケシの記載があり、ローマ時代には頭痛、難聴、痙攣、喘息、咳、疝痛、発熱、メランコリーの治療ならびに贅沢品としてアヘンが使用され、中世には、手術の際の鎮痛薬として使用された記載がイタリア、サレルノ近くのモンテカシノにあるベネディクト修道院の文献にある。中国では後漢末期、華佗が医術や薬の処方に詳しく、麻酔を最初に発明したのは華佗とされており、大麻が成分とされる「麻沸散」と呼ばれる麻酔薬を使って腹部切開手術を行った記載が三国志に記載がある。また、五石散と言う麻薬が三国時代、あるいは後漢の頃からあったと言われている、さらに「本草綱目」（1892種の本草(生薬)について薬効などを詳しく記述されている文献）では阿片を主薬とする「一粒金丹」という製剤の記載があり、万能薬として用いられた。日本では、華佗が使ったとされる麻沸散（別名：通仙散）による全身麻酔下で乳癌摘出手術に成功した。1803年にドイツの薬剤師であるフリードリッヒ・ヴィルヘルム・ゼルチュルネルがアヘンからモルヒネの単離にはじめて成功した。このように、人類は紀元前よりオピオイドの鎮痛作用や陶酔作用といった効果を知っていたが、その薬理作用の仕組みが理解されるようになったのは最近のことである。研究者達はなぜ植物由来の成分が動物や人間の生体内でこれほど強い効果を引き出すことができるのかという素朴な疑問を持ち続け、それは次第に“モルヒネ感受性受容体の存在”という概念にたどり着いた。1971 年、Goldsteinはオピオイド受容体の発見の基になる報告をし <ref name="ref1"><pubmed>5288759</pubmed></ref>、1973年にそれぞれ、Snyder と Pert<ref name="ref2"><pubmed>4687585</pubmed></ref>、Simon<ref name="ref3"><pubmed>4583407</pubmed></ref>、Terenius<ref name="ref4"><pubmed>4801083</pubmed></ref>の3つのグループからオピオイド受容体の存在が提唱され、広く研究者の間で受け入れられるようになった。1975 年には Hughes と Kosterlitz ら<ref name="ref5"><pubmed>1207728</pubmed></ref>がエンケファリンを発見し、さらに、1979 年に Goldstein と Tachibanaら<ref name="ref6"><pubmed>230519</pubmed></ref>がダイノルフィンを抽出し、生体内に存在するモルヒネ様物質、いわゆる“内因性オピオイド”が発見された。オピオイド受容体は μ、δ および κ に大別され、これら 3 種のオピオイド受容体の研究がもっとも盛んに行われてきた。オピオイド受容体遺伝子のクロ−ニングは他の受容体と比べて遅く、1992 年になって Evans らと Kieffer らのグループがそれぞれ、372 個のアミノ酸から成る δ 受容体のクロ−ニングに成功した<ref name="ref7"><pubmed>1335167</pubmed></ref> <ref name="ref8"><pubmed>1334555</pubmed></ref>。δ 受容体のクロ−ニング後、PCR 法によるホモロジ−を利用した研究によって μ および κ 受容体のクロ−ニングの成功が相次いで報告された。μ および κ 受容体は、それぞれ 398 個と 380 個のアミノ酸から構成されている。明らかにされた μ-、δ- および κ-オピオイド受容体間のアミノ酸配列の相同性は全体として約 60％ と高く、いずれも7回膜貫通型のいわゆるG 蛋白質共役型受容体である。また、現在までにμ 受容体遺伝子においていくつかのエクソンが同定されており、これらの組み合わせの違いから数種類のスプライスバリアントによる μ 受容体サブタイプの存在が報告されている。  

　MDMA (3,4-Methylene-dioxymethamphetamine)、MDA (3,4-Methylene-dioxyamphetamine) は、覚せい剤と似た化学構造を有する薬物で、けしやコカ等の植物からではなく、他の化学薬品から合成された麻薬の一種で、「麻薬及び向精神薬取締法」で麻薬として規制されている。
 
MDMAとMDAの薬理作用は類似しており、視覚、聴覚を変化させる作用があるが、その反面不安や不眠などに悩まされる場合もある。
また、強い精神的依存性があり、乱用を続けると錯乱状態に陥ることがあるほか、腎・肝臓機能障害や記憶障害等の症状も現れることがある。

　Opium（オピウム）は日本語でアヘンのことであり、ケシの果実から抽出される。元来、鎮痛薬として使用されてきたが19世紀に入るとその嗜好性、習慣性から医薬用外で大流行したため、鎮痛作用や鎮咳作用よりも「麻薬」という悪いイメージだけが残ってしまっている。同時にアヘンからのモルヒネの単離精製に成功したことで、モルヒネ様作用をもつ薬剤の研究開発が進み、モルヒネやコデインといったアヘンからの精製物をopium、半合成誘導体をopiate、アヘン様合成薬剤をopioidと呼び分けた。現在では、「opioid」と言う呼び名は、中枢神経や末梢神経に存在する特異的受容体（オピオイド受容体）への結合を介して作用を発現するモルヒネに類似する作用を持つ物質の総称として使われ、植物由来の天然のopioid、合成・半合成のopioid、体内で産生される内因性opioid（エンケファリン、ダイノルフィン、β-エンドルフィン）などの分類が一般的となっている。医療用麻薬はopioidと位置づけられるが、opioidではない麻薬もある。ケタミンという麻酔薬はopioidではなく麻薬である（平成19年1月1日から麻薬）。従って、ケタミンは麻薬性非opioid鎮痛薬に分類される。オピオイドの主な薬理的用途は鎮痛薬である。

| style="text-align:center" colspan="3" |Opioid 受容体  

'''表．Opioid受容体に対するpotency'''  

　オキシコドンは、アヘンアルカロイド系のオピオイド受容体作用薬で、体内に入ると代謝酵素であるCYP2D6 によりオキシモルフォンへ、CYP3A4 によりノルオキシコドン（非活性）へと代謝される。オキシモルフォンは活性代謝産物であり、その鎮痛効果はオキシコドンの約14 倍と強力であるが、AUCはオキシコドンの1.4％と低いため臨床上問題とはならない。また、ノルオキシコドンは薬理活性がほとんどない。したがってオキシコドンの代謝物の影響はほとんどないと考えられる。薬理学的評価における臨床所見はオキシコドンの血中濃度と相関し、鎮痛作用はオキシコドンそのものによってもたらされる<ref name="ref10"><pubmed>1982347</pubmed></ref>。  

　フェンタニルは1959年にモルヒネ系薬物とは化学構造の異なる4-anilidopiperidine 系鎮痛薬として合成された合成麻薬である。フェンタニルは肝臓でCYP3A4によってN-脱アルキル化と水酸化によって代謝を受け、ほとんど薬理学的活性のない代謝産物ノルフェンタニルとなり、大部分が尿中に排泄される。活性代謝産物がほとんどないため、腎機能の悪化した患者でも蓄積作用による悪影響を及ぼしにくいとされている。

[[Image:麻薬3.png|thumb|350px|'''図3．Opioid による鎮痛作用部位''']]  

== がん性疼痛におけるopioid投与の有効性  ==

　近年、「がんの患者に早期から疼痛緩和ケアを導入すると、生存期間が延長する」という注目すべき研究結果が発表された<ref name="ref11"><pubmed>20818875</pubmed></ref>。がん性疼痛は、がんによる知覚神経終末の刺激を伴う侵害性疼痛とがんによる神経の圧迫や浸潤に伴って引き起こされる神経障害性疼痛に大別される。がん性疼痛治療のなかでopioidはもっとも重要な薬剤であり、他の鎮痛薬と同じように「痛み」に対して使用を躊躇することがあってはならない。がん疼痛の治療にあたっては、基本的にWHO の三段階がん疼痛治療指針に従って行うべきである。WHOの三段階がん疼痛治療指針は、薬の効力によって順を追って選択するという面だけではなく、痛みの強さによって選択するという両面の原則があることを忘れてはならない。すなわち、がん患者で骨転移に伴う強い背部痛をもち、それまで疼痛治療を受けていないという症例の場合、NSAIDsから始める必要はなく、その痛みの強さに対応するため初回から強オピオイドであるモルヒネを使うべきである。がん疼痛の治療にあたっては、痛みの強さや治療による痛みの消長について患者が感じていることに極力耳を傾けることが重要である。患者の訴えと医療側の考えに大きな差があるときは、その理由はなにかを検討すべきで、安易に「大げさな訴えの患者」と独断的に判断すべきではない。処方内容をどう改訂したかを患者に知らせ、その結果の除痛状態を必ず患者に聞くことを心がける。

　一方、このがん性疼痛の約30%に認められる神経障害性疼痛は、モルヒネが効きにくいことが多く、臨床上問題となる。こうした痛みに対して、オキシコドンが有効であるとの報告が散見される。基礎研究の成果も、こうした可能性を支持している。マウスの坐骨神経を半周結紮して作製した神経障害性疼痛モデルを使用した場合、モルヒネの皮下投与による鎮痛効果の有意な減弱が認められ、一方、オキシコドンやフェンタニルの皮下投与では、鎮痛効果の減弱はみられず、神経障害性疼痛に対しても有効であることが明らかになっている<ref name="ref12"><pubmed>19729873</pubmed></ref>。また、モルヒネの活性代謝物であるM-6-Gを皮下投与すると、モルヒネと同様に、神経障害性疼痛に対する鎮痛効果の減弱が認められる。さらに、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニルを髄腔内投与すると、いずれも神経障害性疼痛に対する十分な鎮痛効果が認められるが、M-6-Gでは鎮痛効果の減弱が認められる。一方、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニルではいずれも非結紮マウスと差のない脊髄内のMORを介したG蛋白質活性化作用が認められたが、M-6-Gでは活性化作用の減弱が認められる<ref name="ref13"><pubmed>17593930</pubmed></ref>。したがって、神経障害性疼痛下ではM-6-Gによる脊髄内μ受容体の活性化低下が、神経障害性疼痛に対してモルヒネが抵抗性を示す一因となっていると考えられている。一方、モルヒネは神経障害性疼痛下においても、脊髄腔内投与では十分な鎮痛効果をもたらす可能性が高い。  

　Opioid の投与方法には経口投与、経直腸投与、経皮的投与、皮下注射、筋肉内注射、静脈内投与、脊髄くも膜下腔内投与、脊髄硬膜外腔投与等がある。特にフェンタニル、モルヒネは静脈内投与、硬膜外・くも膜下投与が積極的に行われる。一方、レミフェンタニルは神経毒性のため 硬膜外・くも膜下投与は禁忌となっている。  

　脳内のドーパミン神経系は、黒質-線条体系と腹側被蓋野から側坐核に投射している中脳辺縁系の2つに大きく分類されている。このうち、情動や陶酔感の発現には中脳辺縁系のドーパミン神経が関与していることが明らかにされている。モルヒネは中脳辺縁系の細胞体が存在する腹側被蓋野に高密度に分布するMOR受容体を介し、介在ニューロンである抑制性の γ-アミノ酪酸 (GABA) 神経系を抑制して、中脳辺縁ドーパミン神経系の活性化を引き起こす。活性化された中脳辺縁ドーパミン神経系は、その投射先である側坐核からドーパミンの著明な遊離を引き起こし、これがモルヒネによる多幸感発現や精神依存形成の引き金になっていると考えられている。  

　中脳辺縁ドーパミン神経系の起始核である腹側被蓋野には、抑制性 GABA 神経が投射しており、ドーパミン神経系を抑制的に調節している。モルヒネはこの GABA 神経上に存在するMORに作用して、抑制性 GABA 神経を抑制し、GABA の遊離を抑制する（脱抑制）。その結果、ドーパミン神経系が活性化され、中脳辺縁系の投射先である側坐核においてドーパミンが過剰に遊離し、精神依存が引き起こされると考えられている。また、側坐核ではダイノルフィン神経系がKORを介してドーパミンの遊離を抑制的に制御している。炎症性疼痛下では側坐核においてKORの機能亢進が引き起こされることにより、モルヒネによるドーパミン遊離量増加が抑制される。また、神経障害性疼痛下では、脊髄からの持続的な疼痛刺激により、腹側被蓋野においてβ-エンドルフィンが持続的に遊離され、GABA 神経上におけるMORの機能低下が誘導される。その結果、ドーパミン神経系の活性化が引き起こされにくくなり、モルヒネによるドーパミン遊離量増加が抑制される。このような一連の変化により、炎症性疼痛および神経障害性疼痛下では、モルヒネの精神依存が形成されにくいと考えられる<ref name="ref14"><pubmed>20471111</pubmed></ref>。  

　モルヒネの副作用の中でもっとも頻度の高い症状である<ref name="ref15"><pubmed>21269005</pubmed></ref>。便秘はMOR (および一部DOR)を介した、腸管神経叢でのアセチルコリン遊離抑制と腸管でのセロトニン遊離作用による。

　オピオイドによる便秘に対してはほとんど耐性を生じないか、長期間にわたって非常にゆっくりにしか起こらず、継続使用によりほぼ 100% が便秘となる。したがって、モルヒネを投与後、便秘が生じてから緩下薬を投与するのではなく、モルヒネ投与と同時に予防的に定期投与する必要がある。刺激性緩下薬は、腸管粘膜を刺激し蠕動運動を促す。浸透圧性緩下薬は、水分の吸収を抑制し腸内容物を軟化させるとともに、二次的に蠕動運動を促す。酸化マグネシウムなどから開始し、必要に応じて作用の異なる薬物を併用する。

<br> （執筆者：成田年　担当編集者：加藤忠史）