「神経幹細胞」の版間の差分

''神戸学院大学大学院　薬学研究科　再生医学研究プロジェクト　幹細胞生物学研究室''<br>

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2017年4月6日　原稿完成日：201X年X月X日<br>

[[ファイル: Fig.2b.pdf|300px|thumb|right|'''図１. 神経幹細胞の自己複製能と多分化能'''<br><u>神経幹細胞は自己複製能と多分化能を併せもった未分化な細胞である。</u>]]

　神経幹細胞は、[[自己複製能]]と[[多分化能]]を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、[[非対称分裂]]によって[[神経細胞]]を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、[[アストロサイト]]や[[オリゴデンドロサイト]]を生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型であるニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である（'''図１'''）。

　神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、自己複製はNotch-Hesシグナルが主要な役割を担う<ref name=ref3><pubmed> 11937492</pubmed></ref>一方で、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御する[[Hes1]]、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御する[[Olig2]]という３種類のbHLH型転写因子が中心となって分化を調節する。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態<ref name=ref4><pubmed> 12399594</pubmed></ref>である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref5><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。

[[ファイル: Fig.2a.pdf|500px|thumb|right|'''図２. 大脳皮質発生過程における神経幹細胞の分化制御機構モデル'''<br><u>神経幹細胞は比較的均一な細胞集団であると考えられているが、きわめて多種多様な細胞を生み出すことが可能である。この分子機構を解明するために、数多くの研究者が二つの仮説を中心に様々な研究を、これまで展開してきた。</u>]]

　[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する[[転写因子]]が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室帯]]に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref6><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。

　実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早い[[Cajal-Retzius細胞]]への分化を転写因子[[FoxG1]]が抑制する一方で<ref name=ref7><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子[[Fezl]]が促進することが確認されている<ref name=ref8><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、[[細胞周期]]が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref9><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref10><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br />

　一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製と[[ganglion mother cell]] ([[GMC]])とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBは[[Hunchback]]、[[Krüppel]]、[[Pdm]]、[[Castor]]、[[Grainyhead]]という５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref11><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。

　実際、神経幹細胞が不均一な細胞集団であることは古くから指摘されてきた<ref name=ref14><pubmed>8464513</pubmed></ref>。たとえば、[[増殖因子]]に対する応答性<ref name=ref15><pubmed>10648714</pubmed></ref>、形態<ref name=ref16><pubmed>16421324</pubmed></ref>、細胞周期の長さ<ref name=ref17><pubmed>11076748</pubmed></ref>、など神経幹細胞の不均一性を示唆する様々な報告が認められる。また、発生初期の神経上皮細胞でさえも、多数の異なる細胞集団が観察され、異なるコンピテンスを示す幹細胞型が分取可能であることが示されている<ref name=ref18><pubmed>12514221</pubmed></ref>。

　最近の研究では、大脳皮質発生初期の神経幹細胞に発現する転写因子Fezlを欠損した[[マウス]]は、深層の神経細胞の分化が阻止されているにも係らず、後期に誕生する上層の神経細胞は正常なタイミングで分化すること<ref name=ref8><pubmed>16157277</pubmed></ref>、神経幹細胞の未分化性を一過的に促進した細胞は、深層の神経細胞を生み出すことなしに、正しい時期に上層の神経細胞を生み出すことが可能であることが明らかにされている<ref name=ref19><pubmed>15750183</pubmed></ref>。

　さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これが[[Notch]]シグナルの強弱で区別されている<ref name=ref20><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが見出されている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子[[Cux2]]が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref21><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref22><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。

* [[神経幹細胞]]