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「シナプスタグ仮説」の版間の差分
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→シナプスタグ仮説の実証
Junko kurahashi (トーク | 投稿記録) 細 (→シナプスタグ仮説の提唱) |
Junko kurahashi (トーク | 投稿記録) 細 (→シナプスタグ仮説の実証) |
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==シナプスタグ仮説の実証== | ==シナプスタグ仮説の実証== | ||
樹状突起を輸送されるシナプスタンパク質はまずスパイン内に輸送されないとシナプス部で機能できないが、樹状突起とスパインの間には輸送障壁があると考えられている（<ref><pubmed>16272125</pubmed></ref>[4 ]？）。岡田らは、持続的な長期増強に必要で細胞体で合成されるシナプスタンパク質の、この障壁を超えた輸送がシナプス活動で調節されれば、シナプスタグの性質に合致するのではないかと考え、ラット海馬[[初代培養|培養神経細胞]]において仮説が示唆するようにシナプス部に取り込まれるタンパク質があるかどうか調べた<ref name=ref3><pubmed>19443779</pubmed></ref>。（[45？]） | |||
[[Homer1a]]（[[Vesl-1S]]）は後期長期増強時に細胞体で発現誘導されるタンパク質で、シナプスのlong-form Homer とShankタンパク質が作るネットワークを壊すことでシナプス可塑性を起こすきっかけを作るとされる[[最初期遺伝子産物]]である<ref name=ref5><pubmed>18006237</pubmed></ref><ref name=ref12867517><pubmed>12867517</pubmed></ref><ref name=ref19345194 ><pubmed> 19345194 </pubmed></ref>。（[56][67][78]？）[[細胞体]]で合成されたHomer1a タンパク質は全ての樹状突起を輸送された。ところが、運ばれたHomer1aは[[NMDA型グルタミン酸受容体]]刺激があったシナプスにだけ集積し、それ以外のシナプスには集積しないことが観察された。Vesl-1Sタンパク質の樹状突起からスパイン内への移動がシナプス入力により制御されており、この移動制御の仕組みはシナプスタグの上記性質を全て満たすことが確認されたので、シナプスタグという仕組みが存在する事が実証された。 | |||
== シナプスタグの実体についての考え == | |||
二経路実験は、[[PKM zeta|タンパク質キナーゼMζ]] (protein kinase Mζ, PKMζ)<ref name=ref6><pubmed>15958741</pubmed></ref>（[89]？）、[[cAMP依存性タンパク質キナーゼ]] ([[cAMP-dependent protein kinase]], [[A-kinase]], [[PKA]])、[[MEK1/2]]、[[カルシウム/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII]] ([[calcium/calmodulin dependent protein kinase|calcium/calmodulin dependent protein kinase]], [[CaMKⅡ]])（[910]？）<ref name=ref7><pubmed>17494693</pubmed></ref>、[[ニューロプシン]] （[10じゃなく11]？ <ref name=ref8><pubmed>18216192</pubmed></ref> などが合性可塑性に必要であることを明らかにした。 これらの論文の著者らはこれがシナプスタグに関与すると推察しているが、解釈には注意を要する。 | |||
'''ここから？''' | |||
一般に後期可塑性には、先行する初期可塑性、新規タンパク質合成と輸送、シナプス部での新規タンパク質の機能発現といった複数 の内部過程が必要と考えられており、シナプスタグはこれらの内部過程の一つ、あるいは内部過程を調節するシナプス活動、であると考えられる。二経路実験ではこれら複数の過程を経た最終結果である連合性可塑性の有無を測定するので、ある分子が連合性後期 可塑性に必要だとしても、それがシナプスタグの仕組みに関与するかどうかを二経路実験から決定することは原理的にはできず、これらの内部過程の多くがNMDA受容体活動をきっかけに始まると考えられる状況で、一定の実験操作が内部過程の特定のものだけに影響するという仮定が必要になる。 | |||
Okadaらのシナプスタグの実証実験[5]では、上記内部過程のうち輸送の一部がシナプス活動依存的であることをシナプスタグと捉えている。細胞体で合成され樹状突起を非特異的に輸送されるタンパク質は、シナプス部での機能に先立ってシナプスに取り込まれる (capture)。この二つの過程を分けてsynaptic tagging and capture という語が用いられることがある。Okadaら[5]の結果は、capture が入力特異的に起きる可能性を示唆するので、capture がtaggingの機能を持つとも言える。この考えを進めれば、輸送されるタンパク質毎や輸送過程の種類に応じて各々のシナプスタグがあると考えることもできるし、全ての輸送過程に共通するものがあってこれの調節をシナプスタグとする考えもあるだろう。輸送調節以外のシナプスタグも考えられる。captureされたタンパク質が機能して可塑性を起こすために、シナプス部、特にシナプス後膜肥厚 (postsynaptic density, PSD) の分子集合体の修飾が必要ならば、この修飾もシナプスタグである。Frey とMorrisの初期の実験で考えられたsensitization仮説はこの方向の考え方であった[3]。このように、シナプスタグの定義は一義的ではない。 | |||
'''ここまで？''' | |||
シナプスタグの分子的実態としては、岡本らは[[アクチン]]の重要性を提唱している<ref name=ref15361876 ><pubmed>15361876</pubmed></ref><ref name=ref19996366 ><pubmed> 19996366 </pubmed></ref>。アクチンは[[興奮性シナプス]]での主要な[[細胞骨格]]成分として[[樹状突起棘]]（[[スパイン]]）の形態形成と維持に関わっている他、その他の多数のタンパク質の結合部位としても機能している<ref name=ref19996366 />。LTP誘導に伴い、アクチンが増加する事によりスパインの容積が増大する事で、シナプスの結合容量が増える。これは可塑性が起こったシナプス特異的にNMDA受容体活性化依存的に起こり（上の条件1.）、またタンパク質合成は必要としない（上の条件3.）。一回形成されたアクチンは数十分の単位で安定である（上の条件4.）。これにより、アクチンは新規に合成されたタンパク質をcaptureするシナプスタグとしての条件を満たしている。実際に、薬理学的にアクチンを増加させると、アクチン結合タンパク質がシナプスにて増加する<ref name=ref15361876 />。一方、アクチン重合を阻害する事により、後期長期増強が起こらなくなる<ref name=ref19793974 ><pubmed>19793974</pubmed></ref>。 | シナプスタグの分子的実態としては、岡本らは[[アクチン]]の重要性を提唱している<ref name=ref15361876 ><pubmed>15361876</pubmed></ref><ref name=ref19996366 ><pubmed> 19996366 </pubmed></ref>。アクチンは[[興奮性シナプス]]での主要な[[細胞骨格]]成分として[[樹状突起棘]]（[[スパイン]]）の形態形成と維持に関わっている他、その他の多数のタンパク質の結合部位としても機能している<ref name=ref19996366 />。LTP誘導に伴い、アクチンが増加する事によりスパインの容積が増大する事で、シナプスの結合容量が増える。これは可塑性が起こったシナプス特異的にNMDA受容体活性化依存的に起こり（上の条件1.）、またタンパク質合成は必要としない（上の条件3.）。一回形成されたアクチンは数十分の単位で安定である（上の条件4.）。これにより、アクチンは新規に合成されたタンパク質をcaptureするシナプスタグとしての条件を満たしている。実際に、薬理学的にアクチンを増加させると、アクチン結合タンパク質がシナプスにて増加する<ref name=ref15361876 />。一方、アクチン重合を阻害する事により、後期長期増強が起こらなくなる<ref name=ref19793974 ><pubmed>19793974</pubmed></ref>。 | ||