「オピオイド受容体」の版間の差分

　中枢神経系全体および末梢臓器に存在する神経や侵害受容線維であるC線維終末部に局在する。リガンドの結合による膜電位依存性のカルシウムチャネルの機能抑制、疼痛伝達物質（サブスタンスPなど）の放出抑制によって鎮痛効果を示す。中脳水道周囲灰白質、青斑核、延髄吻側腹内側にも高濃度で存在する <ref name=Valentino2018><pubmed>30250308</pubmed></ref>。一方、Tリンパ球などの免疫系細胞の細胞表面にも発現することが知られており、免疫調節への関与も示唆されている。

　MORの活性化は激しい痛みを強力に抑制することから、術後および癌性疼痛管理の主なターゲットとされている <ref name=Zollner2007><pubmed>17087119</pubmed></ref>。オピオイド性の鎮痛薬の多くはMORに対して強く結合するものである。また、MOR は報酬処理でも中心的な役割を果たし<ref name=LeMerrer2009><pubmed>19789384</pubmed></ref>、依存性行動における主な要因となるなど、臨床的に有用なオピオイドと乱用されるオピオイドの鎮痛特性と依存性の両方を媒介すると考えられている。受容体の中でもさらに鎮痛や多幸感などに関与するμ1受容体と呼吸抑制や掻痒感、鎮静、依存性形成などに関与するμ2受容体が存在する。μ3受容体というものも報告されているが <ref name=Cadet2003><pubmed>12734358</pubmed></ref>、その機能はよく分かっていない。

　受容体の輸送と調節については、リガンド依存性の特徴を表す。すなわち、モルヒネは受容体の内在化を促進しないが、ペプチド性 MORアゴニストDAMGO は強力な内在化を引き起こす <ref name=Finn2001><pubmed>11738029</pubmed></ref>。すなわち、内在化受容体は、細胞膜にリサイクルされることで、応答性を維持していると考えられている。MOR関連末梢性鎮痛評価においてモルヒネの繰り返し投与による脱感作はプロテインキナーゼC (PKC)阻害剤で解除されるが、DAMGOは脱感作を示さない <ref name=Inoue2000><pubmed>10773042</pubmed></ref>。モルヒネに結合した受容体は、内在化されずにシグナル伝達が持続・変容し、耐性形成を生じさせると考えられている<ref name=Ueda2001><pubmed>11312280</pubmed></ref>。

　いくつかのグループからエクソン1, あるいは エクソン2や3を標的として遺伝子欠損マウスが作製された<ref name=Loh1998><pubmed>9555078</pubmed></ref><ref name=Sora1997><pubmed>9037090</pubmed></ref>。MOR-KOマウスは、モルヒネやその他のミュー特異的オピオイドリガンドの作用（鎮痛作用、報酬作用、耐性など）が減少または消失することからMORはモルヒネの鎮痛作用やその他の作用に不可欠であることが実証されている<ref name=Loh1998><pubmed>9555078</pubmed></ref><ref name=Roy1998><pubmed>9795212</pubmed></ref>。一次求心性Nav1.8陽性ニューロンにおいて特異的にMORを欠損させたコンディショナルノックアウト（cKO）マウスを用いた解析では<ref name=Weibel2013><pubmed>24069332</pubmed></ref>、モルヒネの炎症性疼痛に対する鎮痛効果は末梢性 MORを介することが証明されている。

　条件づけ場所嗜好性または自己投与パラダイムにおける解析では、アルコール、D9-テトラヒドロカンナビノール（THC）、およびニコチンの報酬効果が抑制されることから、MORは依存症・離脱症状の発症に関与することが報告されている<ref name=Contet2004><pubmed>15194118</pubmed></ref><ref name=Kieffer2002><pubmed>12015197</pubmed></ref>。

　マクロファージの貪食やTNF-αの分泌への関与が示唆されているが<ref name=Roy1998><pubmed>9795212</pubmed></ref>、脾臓および胸腺細胞数の減少、およびマイトジェン誘導性増殖作用への関与は認められていない。

　エンケファリンに対して強い親和性を持つ受容体として発見されたものであり、中枢神経系に広く分布している。海馬や扁桃体などの皮質領域と辺縁系構造、および基底核と視床下部で発現している <ref name=Chung2013><pubmed>23764370</pubmed></ref><ref name=Peckys1999><pubmed>10336124</pubmed></ref><ref name=Peng2012><pubmed>22356890</pubmed></ref><ref name=Simonin1994><pubmed>7808419</pubmed></ref><ref name=Smith1999><pubmed>10478647</pubmed></ref>。

　抗不安作用、抗うつ作用、身体・精神依存、あるいは、MORより作用が弱いが鎮痛にも関与している事が知られている。DOR作動薬の作用は拮抗薬BNTXにより遮断されるδ1型と拮抗薬NTBによって拮抗されるδ2型の二つに分けられるとする報告はあるが<ref name=Sofuoglu1993><pubmed>8383271</pubmed></ref><ref name=Thorat1997><pubmed>9399992</pubmed></ref>、実際に存在するかどうかは明らかになっていない。

　細胞内局在については、細胞膜に加えて細胞内部位にも存在するとの議論がある<ref name=Cahill2001a><pubmed>11745608</pubmed></ref><ref name=Gendron2006><pubmed>16421315</pubmed></ref><ref name=Scherrer2009><pubmed>19524516</pubmed></ref><ref name=Wang2001><pubmed>11312309</pubmed></ref>。いくつかの報告では、慢性的なモルヒネ処置によってラット脊髄後角の細胞表面のDOR の発現が増加することが示されており<ref name=Cahill2001b><pubmed>11567050</pubmed></ref>、この効果は MOR 受容体の活性に依存し、MOR阻害により遮断される <ref name=Cahill2001b><pubmed>11567050</pubmed></ref>。また、MORと同様に、DOR リガンドによる刺激後、DORのリン酸化およびアレスチンのリクルートによって脱感作される<ref name=Coutens2023><pubmed>36584882</pubmed></ref><ref name=Hasbi1998><pubmed>9572300</pubmed></ref><ref name=Law2000><pubmed>10893226</pubmed></ref>。DOR のリン酸化のうち、C 末端リン酸化がオピオイド受容体の調節に重要であることが示されている。DOR では、Ser363 残基が重要なリン酸化部位である <ref name=Bradbury2009><pubmed>19344370</pubmed></ref><ref name=Guo2000><pubmed>11040053</pubmed></ref>。G タンパク質結合受容体キナーゼ 2 (GRK2) によって媒介されるこのリン酸化は、脱感作の初期イベントになる<ref name=Guo2000><pubmed>11040053</pubmed></ref><ref name=Pei1995><pubmed>7651349</pubmed></ref>。

　他のアミノ酸残基も DOR の調節に関与しており、例えば、Thr353 は [D-Ala2、D-Leu5]-エンケファリン (DADLE) を介した DOR のダウンレギュレーションに重要であることがわかっている。また、Leu245 と Leu246 を削除することにより、アゴニスト結合 DOR のリソソームへの輸送が遅延することから、これらは、リソソーム標的化モチーフとして機能していると考えられている <ref name=Cvejic1996><pubmed>8626742</pubmed></ref><ref name=Trapaidze1996><pubmed>8910588</pubmed></ref><ref name=Varga2004><pubmed>15567186</pubmed></ref>。

　DOR の活性化により Gi/Go活性化、cAMP 生成の抑制、ERK などのシグナル伝達キナーゼの活性化、電位依存性Ca2+チャネルの抑制、内向き整流性 K+ チャネルの開口などが生じる<ref name=Buzas1998><pubmed>9422352</pubmed></ref><ref name=Childers1991><pubmed>1851914</pubmed></ref><ref name=Kovoor1997><pubmed>9346897</pubmed></ref><ref name=Pei1995><pubmed>7651349</pubmed></ref><ref name=Shahabi1999><pubmed>10376935</pubmed></ref><ref name=Zhang1999><pubmed>10501195</pubmed></ref>。その後、受容体C末端側のリン酸化とβアレスチンのリクルートを経て<ref name=Al-Hasani2011><pubmed>22020140</pubmed></ref><ref name=Cen2001><pubmed>11259507</pubmed></ref>、 DOR はMORと同様に内在化し、リサイクルまたはリソソームで分解される<ref name=Ko1999><pubmed>10366739</pubmed></ref><ref name=Tsao2000><pubmed>10753919</pubmed></ref>。

====KOマウス ====

　マウスDOR-1のエクソン2を欠損させた変異マウスでは、³H-[D-Pen2,D-Pen5]エンケファリン（³H-DPDPE）および³H-[D-Ala2,D-Glu4]デルトルフィン（³H-デルトルフィン-2）への結合が完全に消失することから、DOR-1がδ1およびδ2受容体サブタイプの両方をコードしていることが示されている <ref name=Zhu1999><pubmed>10677041</pubmed></ref>。モルヒネの反復投与後に形成される感作が増強する。その一方で、モルヒネの運動作用に対する耐性形成は低下し、モルヒネの条件付け報酬効果が大幅に減少することも示された<ref name=Chefer2009><pubmed>18704097</pubmed></ref>。炎症性疼痛に対する感受性の増加を示し、DORが炎症性疼痛経路の調節に役割を果たしていることが示唆されている。完全フロイントアジュバント誘発性の炎症性痛覚過敏は、DOR KO マウスにおいて機械的異痛症および温熱性痛覚過敏のいずれも増強する。さらに、デルタ選択的作動薬SNC80による抗痛覚過敏作用は、DOR KO マウスで消失する。一方、KOR KOでは機械的異痛症の増強は認められるが、温熱性痛覚過敏は影響を受けず、MOR KOではいずれも影響を受けないことが報告されている<ref name=Gaveriaux-Ruff2008><pubmed>18513322</pubmed></ref>。  

　その他、DORは報酬、依存、さらには低酸素性虚血性脳損傷に対する神経保護など、様々なプロセスに関与する <ref name=Chefer2009><pubmed>18704097</pubmed></ref><ref name=Nitsche2002><pubmed>12486185</pubmed></ref>。DOR KO や、内因性リガンドであるプロエンケファリンAの機能遺伝子欠損マウスでは、モルヒネ鎮痛耐性を発現しない。その一方、モルヒネ鎮痛耐性を欠くNMDA受容体欠損近交系マウス129S6系統は、naltrexone 拮抗薬誘発性オピオイド離脱症状を呈する <ref name=Chefer2009><pubmed>18704097</pubmed></ref><ref name=Nitsche2002><pubmed>12486185</pubmed></ref>。

 

　主に中枢神経系に存在し、さまざまな末梢組織にも発現する。中枢神経系では、主に痛みの伝達処理、感情の調節を担っており、扁桃体、視床下部、腹側被蓋野などの報酬経路に関与している。脊髄では、熱痛覚と化学的内臓痛の調節と媒介を担う領域に発現する<ref name=Lobe2025><pubmed>39893986</pubmed></ref>。

　活性化により、鎮痛や鎮咳、幻覚、せん妄、鎮痛、胃腸活動、ショック、体温調節、食欲、心血管系の変化、利尿、精神機能障害など多岐にわたる作用が知られる<ref name=Chavkin2011><pubmed>21116263</pubmed></ref>。Hedonic homeostasisの調節においてはMORと拮抗し、不快および精神異常作用を誘導する点が特徴である。そのため、KORを遮断することにより、ストレス反応と抑うつ状態が軽減される<ref name=Cadet2003><pubmed>12734358</pubmed></ref><ref name=Shippenberg2009><pubmed>19079072</pubmed></ref>拮抗薬は、うつ病、不安、薬物乱用状態など、多くの神経精神疾患に対する有用性が期待されている<ref name=Lobe2025><pubmed>39893986</pubmed></ref>。また、作動薬であるナルフラフィンは、KORの活性化によって掻痒抑制効果があることが明らかにされており<ref name=Wakasa2004><pubmed>15454345</pubmed></ref>、透析・慢性肝疾患の掻痒治療薬・鎮痒薬として使用されている<ref name=ElDaibani2024><pubmed>38960136</pubmed></ref><ref name=Kardon2014><pubmed>24726382</pubmed></ref><ref name=Wakasa2004><pubmed>15454345</pubmed></ref>。加えて、ペンタゾシンやブプレノルフィンなどの麻薬拮抗性鎮痛薬は、このKORに対して親和性を有するものが多い。

　細胞内動態として、リン酸化、脱感作、内在化されるという過程はMORやDOR の調節と共通する特徴を有する。KOR は、アゴニスト依存性の内在化を示す。すなわち、U50,488 およびダイノルフィンA (1-17) によってリン酸化、脱感作、内部化されるが、エトルフィンやレボルファノールなどではリン酸化、脱感作、内在化されない <ref name=Blake1997><pubmed>9109509</pubmed></ref>。さらに、こうしたアゴニスト誘導性の内在化については、細胞株、受容体種を含む実験条件に依存することが議論されている。例えば、KOR を発現するチャイニーズハムスター卵巣 (CHO) 細胞では、選択的アゴニスト U50,488 および U69,593 は強力な受容体内在化を引き起こさないが <ref name=Zhang2002><pubmed>12183679</pubmed></ref>、マウス下垂体腫瘍 (AtT20) 細胞およびヒト胎児腎臓 (HEK293) 細胞では、同じリガンドがKOR-GFP 受容体タンパク質の強力な内在化を誘導する<ref name=Bruchas2006><pubmed>16648139</pubmed></ref><ref name=McLaughlin2004><pubmed>14597630</pubmed></ref><ref name=McLaughlin2003><pubmed>12815037</pubmed></ref>。

　内因性ペプチドであるダイノルフィンA（1-17）は、MORおよびDORと比較して、KORに対する選択性が最も高い <ref name=Lobe2025><pubmed>39893986</pubmed></ref>。ダイノルフィンによって活性化されると、KORはMOR や DOR と同様にGタンパク質αi/oサブユニットに結合し、アデニル酸シクラーゼ活性の阻害、K+コンダクタンスの増加、Ca2+コンダクタンスの減少など、細胞内で一連のシグナル伝達イベントを生じさせる。また、ERK 1/2、p38MAPK、c-Jun N末端キナーゼ（JNK）などの下流シグナル伝達経路も活性化する <ref name=Lobe2025><pubmed>39893986</pubmed></ref>。

====KOマウス ====

　化学的内臓痛に対する感受性が上昇することから、KORが疼痛知覚の調節に役割を果たしていることが示唆されている <ref name=Simonin1998><pubmed>9463367</pubmed></ref>。しかし、KOR-KOマウスでは他のオピオイド系構成要素の発現は変化せず、モルヒネの鎮痛作用や報酬作用への影響を示さないが、モルヒネ離脱症状の発現は抑制された <ref name=Simonin1998><pubmed>9463367</pubmed></ref>。一方、完全フロイントアジュバント誘発性の炎症性痛覚過敏については、機械的アロディニアの増強は認められるが、熱的痛覚過敏は影響を受けない <ref name=Gaveriaux-Ruff2008><pubmed>18513322</pubmed></ref>。

　高脂肪食によるエネルギー消費量の減少、および、体重増加、糖代謝異常の出現に抵抗性を示すことが報告されている <ref name=Czyzyk2010><pubmed>19917675</pubmed></ref>。ドパミンニューロン上のKORを欠損したcKOマウス（DAT(Cre/wt)/KOR(loxp/loxp)は、KOR作動薬U69,593による条件付け場所嫌悪（CPA）を示すことから腹側被蓋野（ventral tegmental area, VTA） DAニューロン上のKORが嫌悪行動の媒介に必要であると考えられている<ref name=Chefer2013><pubmed>23921954</pubmed></ref>。

　胸腺細胞密度およびCD4(+)細胞比の減少や未熟CD4(+)CD8(+)リンパ球の増加が観察される<ref name=Gaveriaux-Ruff2003><pubmed>12507774</pubmed></ref>。さらに、野生型（WT）マウスと比較して、KOR-/-動物は、抗原特異的な総Ig、IgM、IgG1、およびIgG2a抗体のレベルが有意に高い<ref name=Gaveriaux-Ruff2003><pubmed>12507774</pubmed></ref>。

　上記の3つの受容体サブタイプと類似の構造を有するもののリガンドが不明な、いわゆるオーファン受容体であったが、内在性リガンドの探索の結果、脳から発見されたノシセプチン(N/OFQ) の受容体として理解されるようになった。NORは古典的なオピオイドリガンドとは結合せず、逆にN/OFQ はMOR, DOR, KORには結合しない。さらに、NORを介した作用はモルヒネの鎮痛作用に拮抗することも報告されている。このような事実からNOR-リガンドシステムは、古典的なオピオイド受容体とは異なる独立したサブタイプとして分類されている<ref name=Zaveri2016><pubmed>26878436</pubmed></ref>。

　NORは活性化されると他のオピオイド受容体同様、cAMPの産生を阻害し、電位依存性Ca²⁺チャネルを閉じ、内向き整流性K⁺チャネルを開く<ref name=Hawes2000><pubmed>10998529</pubmed></ref><ref name=Knoflach1996><pubmed>8824306</pubmed></ref><ref name=New2002><pubmed>12393946</pubmed></ref><ref name=Vaughan1996><pubmed>8732266</pubmed></ref>。NORの活性化は神経の興奮性を抑制し、神経伝達物質(ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニン、アセチルコリン、グルタミン酸など)の放出を減少させるという報告がある <ref name=Toll2016><pubmed>26956246</pubmed></ref>。

　ノシセプチンを末梢皮下や脊髄くも膜下腔に投与したとき、低用量では疼痛過敏を高用量では鎮痛方向の作用を示しいずれもNORのノックアウト(KO)マウスにおいて遮断される<ref name=Inoue1999><pubmed>10490918</pubmed></ref>. NOR-KOマウスは繰り返しモルヒネ投与による鎮痛耐性や身体的依存形成を有意に抑制すること<ref name=Ueda2000><pubmed>11027224</pubmed></ref>からノシセプチンはNMDA型グルタミン酸受容体を介した機構<ref name=Inoue2003><pubmed>12878694</pubmed></ref>と同様なアンチオピオイド機構を担っている可能性がある。

　一方、NOR作動薬の疼痛伝達に対する効果は、作用部位（脊髄上部、脊髄、末梢）と使用される動物モデルに応じて、疼痛促進効果から鎮痛効果まで多岐にわたる<ref name=Pola2024><pubmed>39335430</pubmed></ref><ref name=Toll2016><pubmed>26956246</pubmed></ref>。NOR作動薬はマウスおよびラットの脳室内に投与すると疼痛促進作用を示し、その作用は延髄前部腹内側核のOFF細胞に存在するNORを介した作用であると考えられている。NOR作動薬を脊髄内に注射すると、強力な鎮痛効果を示すが、脊髄において興奮性グルタミン酸作動性疼痛伝達を阻害することによると考えられている。

細胞レベルにおいてオピオイド受容体間での相互作用を示した研究から、ヘテロ二量体として MOR、DOR、KOR、そして NOR から構成されるヘテロ二量体が報告されている<ref name=Fujita2014><pubmed>24916280</pubmed></ref><ref name=Fujita2015><pubmed>24571499</pubmed></ref><ref name=Gomes2016><pubmed>26514203</pubmed></ref>。

　このヘテロ二量体は、オピオイド受容体ヘテロ二量体の中でも、細胞レベル、動物レベルにおけるその薬理学的特性解析が最もよくなされ、報告されてきた。初期には、組織化学的解析を用いたMOR および DOR の細胞膜上での共局在や、共免疫沈降法、BRET アッセイによって、両者の相互作用が示唆されてきた<ref name=Fujita2014><pubmed>24916280</pubmed></ref><ref name=Fujita2015><pubmed>24571499</pubmed></ref>。薬理学的特性として、ヘテロ二量体化することによって、低用量の DORおよびMORアゴニストの結合親和性や細胞内シグナルが増強することが見出された。さらに、内因性オピオイドペプチドである エンドモルフィン-1 の結合親和性も増加するなど<ref name=George2000><pubmed>10842167</pubmed></ref><ref name=Gomes2004><pubmed>15044695</pubmed></ref><ref name=Gomes2011><pubmed>21415307</pubmed></ref><ref name=Gomes2000><pubmed>11069979</pubmed></ref><ref name=Kabli2010><pubmed>20977461</pubmed></ref>、親受容体とは異なる、ヘテロ二量体独自の薬理学的特性を有することが示唆される。特に、Gαz との共役や、βアレスチンとの恒常的な会合の可能性、ERK1/2 の持続的な活性化など、非常に特徴的である<ref name=Fan2005><pubmed>16159882</pubmed></ref><ref name=Hasbi2007><pubmed>17941650</pubmed></ref><ref name=Rozenfeld2007><pubmed>17384143</pubmed></ref>。近年、特異的抗体により脳内の内因性 MOR-DORヘテロ二量体の発現が確認された。マウス脳内に広く発現分布することがわかっている<ref name=Gupta2010><pubmed>20647592</pubmed></ref>。MOR-DORヘテロ二量体特異的リガンドによる薬理作用として、MORと同様の鎮痛作用を示すが、副作用発現は少ない可能性が示唆されている<ref name=Gomes2013><pubmed>23818586</pubmed></ref>。その一方で、MOR-DORヘテロ二量体は、モルヒネなどの MOR アゴニストによる鎮痛耐性形成に関与することが知られている<ref name=Fujita2022><pubmed>36291680</pubmed></ref><ref name=Tiwari2020><pubmed>31815916</pubmed></ref>。

　MOR/DORヘテロ多量体化の検出を行うため、redMOR/greenDORダブルノックイン（KI）マウスが作成・解析されている<ref name=Erbs2015><pubmed>24623156</pubmed></ref>。DOR遺伝子座に強化型緑色蛍光タンパク質（EGF）を導入したDOR-eGFP KIマウスや赤色蛍光mCherryタンパク質と融合したMOR-mCherryを導入したKIマウス系統が作製された<ref name=Scherrer2006><pubmed>16766653</pubmed></ref>。変異マウスは、本来の受容体の代わりに、C末端にeGFPを融合した完全機能受容体（DOReGFP）を発現し、行動や薬物反応に目立った変化は見られなかった。 DOR-eGFP KIマウスでは DOR はDRG<ref name=Scherrer2009><pubmed>19524516</pubmed></ref>、腸管神経細胞<ref name=Poole2011><pubmed>21699782</pubmed></ref>、そして海馬<ref name=Erbs2012><pubmed>22750239</pubmed></ref>に確認されている。前脳では、MORとDORは主に別々のニューロンで検出されているが、摂食行動や性行動、あるいは嫌悪刺激に対する知覚、および反応に関わる生存に不可欠な皮質下の神経では、共局在している<ref name=Erbs2015><pubmed>24623156</pubmed></ref>。DOR-eGFPは、基底状態では主に細胞膜に局在するが<ref name=Pradhan2009><pubmed>19412545</pubmed></ref><ref name=Scherrer2006><pubmed>16766653</pubmed></ref>、MOR-mCherryの蛍光シグナルはニューロン内部で強く、細胞膜上ではむしろ弱い <ref name=Pradhan2009><pubmed>19412545</pubmed></ref><ref name=Scherrer2006><pubmed>16766653</pubmed></ref>。

====MOR-KOR ヘテロ二量体 ====  

====MOR-NOR ヘテロ二量体 ====

　標識受容体を導入した細胞における共免疫沈降法によりNORは MORとヘテロ二量体を形成することが明らかにされている<ref name=Evans2010><pubmed>19887453</pubmed></ref><ref name=Wang2005a><pubmed>15748148</pubmed></ref>。おそらく細胞内領域のC末端側が相互作用に重要と考えられている<ref name=Wang2005a><pubmed>15748148</pubmed></ref>。加えて最近、蛍光標識された、MOR および NOR特異的リガンドを用いた解析により、両者が相互作用することが証明された<ref name=Bird2022><pubmed>35061679</pubmed></ref>。ヘテロ二量体化することによって、MORアゴニストの結合親和性、アデニル酸シクラーゼ活性、ERK1/2 のリン酸化の程度などが正方向に増加するなど、薬理学的特性に影響する。しかし、二量体化はMORの交差脱感作を誘導し、DAMGOのアデニル酸シクラーゼ阻害作用を弱めたり、ERK1/2リン酸化作用を強めたりする<ref name=Wang2005a><pubmed>15748148</pubmed></ref>。一方で、NOR単独発現細胞とヘテロ二量体発現細胞の間でN/OFQ の作用に有意な変化は認められていない。ただし、Gタンパク質活性化作用の低下傾向と、ERK1/2 リン酸化作用の遅延傾向は示されている<ref name=Bird2022><pubmed>35061679</pubmed></ref>。

　MOR/DORダブルノックアウトマウスでは、Delta9-テトラヒドロカンナビノール（THC）による低体温作用が減弱し、また、慢性THC投与による低体温作用に対する耐性形成も抑制される。一方で、抗疼痛作用、運動低下作用、それらに対する耐性形成には影響しない。条件付け場所嗜好性パラダイムによるTHCの報酬効果の解析では、THCによる報酬効果、および、離脱症状が変異マウスで有意に減弱することがわかっている<ref name=Castane2003><pubmed>12534979</pubmed></ref>。なお　MOR、DOR、またはKORの単独での欠損マウスでは、THCの急性作用、身体依存は変化しない。

　MOR/DOR/KORトリプルノックアウトマウスを用いた検討から、ヒトのレストレスレッグス症候群（RLS）（夜間）に類似した安静時（日中）の活動亢進と覚醒確率増加傾向が示されることが報告されている <ref name=Lyu2019><pubmed>31376441</pubmed></ref>。さらに、血清鉄濃度の低下、ヒトのRLSと同様のドーパミン代謝機能不全、そして熱刺激に対する反応潜時の延長も示されている <ref name=Lyu2019><pubmed>31376441</pubmed></ref>。