熱ショックタンパク質

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英語名：Heat shock protein　

Hsp70の分子構造と基質結合<span class=

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　熱ショックタンパク質（Heat Shock Protein; HSP）とは細胞が熱、化学物質、虚血などのストレスにさらされた際に発現が上昇して細胞を保護するタンパク質の一群である。分子シャペロンとして機能し、ストレスタンパク質（Stress Protein）とも呼ばれる[1]。HSPはその分子量によりHsp60、Hsp70、Hsp90などに分類されている。HSPは細菌からヒトまで広く似た機能を持つことが知られており、そのアミノ酸配列は生物の進化の過程においてよく保存されている。

　HSPは合成されたタンパク質に結合することによりタンパク質のフォールディング（折り畳み）を制御する分子シャペロンとしての機能を持ち、また分子シャペロンの多くはHSPである。高温条件化において変性したタンパク質や、あるいはフォールディングの段階に問題があり機能できない新生タンパク質にはHSPが結合することが知られている。HSPはこのような高次構造が破壊されたタンパク質修復機能やタンパク質変性抑制機能を有する。修復が不可能なタンパク質はユビキチン化を受け、プロテアソームと呼ばれる酵素複合体へ運搬されて分解される。フォールディング過程の異常のために不良品タンパク質が細胞内に蓄積するとフォールディング病と呼ばれる一連の疾患を引き起こす。神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis; ALS)、アルツハイマー病（Altzheimer’s disease; AD)やパーキンソン病（Parkinson’s disease; PD）はフォールディング病と考えられている[2]。


Hsp70による脳虚血保護作用

　動物や培養組織を用いた脳虚血モデルにおいて、神経とグリア細胞にHsp70を過剰発現させると虚血による損傷が軽減される。このような脳虚血保護作用はHsp70のカルボキシ末端を介すると考えられている[3]。


神経変性疾患モデルとHsp70

　神経細胞にβアミロイドを過剰発現するとADと同様に神経細胞死が引き起こされる。Hsp70を神経細胞に強制発現させるとこのようなβアミロイドによる神経毒性を軽減することができる[4]。またβアミロイドを過剰発現させて作成したマウスADモデルにおいてもHsp70を神経細胞に過剰発現させると、Aβの発現やAβの組織沈着、さらに神経細胞変性とシナプス減少を軽減し、行動実験における認知機能の低下が抑制されると報告されている[5]。またαシヌクレインをDrosophila（ショウジョウバエ）に過剰発現させて作成したハエパーキンソン病モデルにおいて、ヒトHsp70を過剰発現させると、 αシヌクレインによる細胞死を防ぐことができると報告されている[6]。


Hsp90βと神経筋接合部

　　アセチルコリン受容体は筋細胞内でRapsynというタンパク質を介してHsp90βと会合し、 神経筋接合部の発達と維持に関わっている[7]。


熱ショックタンパク質作動薬

　熱ショックタンパク質の作動薬であるArimoclomolはマウスALSモデルにおいてHsp70、Hsp90の発現を亢進し、病気の進行を抑えることが分かっている[8]。また培養した運動神経細胞にグルタミン酸を投与するとHsp70の発現が阻害されるが、Arimoclomolはこのグルタミン酸の効果を低下させる。製薬会社のCytRxは、臨床試験第2相を施行している[9]。

　ニシキギ科の植物から抽出したquinine methide tritepeneであるCelastrolはPD、ALSそしてハンチントン病などの動物モデルにおいて、Hsp70を誘導し、保護的に働く[10]。

熱ショックによる前処理と神経保護作用

　あらかじめ熱ショックを組織に加えることにより、Hsp70、Hsc70、Hsp32やHsp27が亢進し、神経保護作用を示すことが分かっている[11]。熱ショックによりHsc70が大脳皮質神経細胞で増加し、シナプスにおいてHsp40と会合して変性タンパク質をリフォールディングする。また熱ショックによりグリア細胞からHsp70が産生され、細胞間を移動して隣り合う神経細胞の突起に輸送されることが分かっている[12]。この生理反応を応用し、坐骨神経細胞の切断端にHsp70/Hsc70を細胞外から添加すると神経細胞死が抑制されると報告されている[13]。


Hsc70の発現と神経変性疾患

　Hsc70は神経組織において発現が高い。しかし、ADにおける主要病変部位である海馬や内嗅皮質においてはHsc70の発現レベルは低い。またPDにおける主要病変部位である黒質においても発現レベルは中等度である。このことからHsc70の神経変性疾患における神経保護作用が示唆されている[14]。ただしALSにおける病変部位である脊髄では比較的高いレベルのHsc70が発現している。


自己免疫疾患とHsp70

　Hsp70は抗原に結合してMHCI、MHCII依存経路どちらにおいても抗原性を高めると報告されている[15]。また多発性硬化症（multiple sclerosis; MS）の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（experimental autoimmune encephalomyelitis; EAE）の誘導および進展にHsp70が関わると報告されている[15]。実際にMS患者の脳脊髄液からはHsp70に対する自己抗体が、運動神経疾患の患者と比較して高い頻度で観察される。そしてMS患者において、自己抗原であるミエリン塩基性タンパク質（myelin basic protein; MBP）やMyelin proteolipid protein（PLP）とHsp70との会合も観察されている。一方、でHsp70がナチュラルキラー細胞に働きかけてEAEの進展を抑制するとの報告もある。従ってHsp７０は中枢神経系の自己免疫疾患における病因と保護両者に関わる二面性をもつことが議論されている[1]。

参考文献

  1. ↑ Tissières, A., Mitchell, H.K., & Tracy, U.M. (1974).
    Protein synthesis in salivary glands of Drosophila melanogaster: relation to chromosome puffs. Journal of molecular biology, 84(3), 389-98. [PubMed:4219221] [WorldCat] [DOI]
  2. ↑ Selkoe, D.J. (2004).
    Cell biology of protein misfolding: the examples of Alzheimer's and Parkinson's diseases. Nature cell biology, 6(11), 1054-61. [PubMed:15516999] [WorldCat] [DOI]
  3. ↑ Sun, Y., Ouyang, Y.B., Xu, L., Chow, A.M., Anderson, R., Hecker, J.G., & Giffard, R.G. (2006).
    The carboxyl-terminal domain of inducible Hsp70 protects from ischemic injury in vivo and in vitro. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 26(7), 937-50. [PubMed:16292251] [WorldCat] [DOI]
  4. ↑ Magrané, J., Smith, R.C., Walsh, K., & Querfurth, H.W. (2004).
    Heat shock protein 70 participates in the neuroprotective response to intracellularly expressed beta-amyloid in neurons. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 24(7), 1700-6. [PubMed:14973234] [PMC] [WorldCat] [DOI]
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    HSP90 beta regulates rapsyn turnover and subsequent AChR cluster formation and maintenance. Neuron, 60(1), 97-110. [PubMed:18940591] [PMC] [WorldCat] [DOI]
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  9. ↑ Phase II/III Randomized, Placebo-Controlled Trial of Arimoclomol in SOD1 Positive Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis - Full Text View - ClinicalTrials.gov
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    Celastrol protects against MPTP- and 3-nitropropionic acid-induced neurotoxicity. Journal of neurochemistry, 94(4), 995-1004. [PubMed:16092942] [WorldCat] [DOI]
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  13. ↑ Houenou, L.J., Li, L., Lei, M., Kent, C.R., & Tytell, M. (1996).
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  14. ↑ Chen, S., & Brown, I.R. (2007).
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  15. ↑ 15.0 15.1 Turturici, G., Sconzo, G., & Geraci, F. (2011).
    Hsp70 and its molecular role in nervous system diseases. Biochemistry research international, 2011, 618127. [PubMed:21403864] [PMC] [WorldCat] [DOI]

執筆者：石井宏史、山下俊英　担当編集委員：柚崎通介

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