間脳の発生

間脳の発生：development of the diencephalon 間脳は脊椎動物の神経管の前端において、終脳と中脳の間に発生する領域である。胚発生期の間脳原基には様々な遺伝子が特徴的なパターンで発現し、前後軸や背腹軸に沿ったパターニングがなされる。その過程で間脳にはプロソメアと呼ばれる分節構造が生じる[1] [2] [3] [4]。その後、間脳からは目（の網膜）や松果体、視床など、様々な構造が発生する。また、視床と終脳をつなぐ軸索路などの重要な神経回路もつくられる。

１、間脳の初期発生 　哺乳類や鳥類では発生の過程で神経管の前端が膨らみ、前脳胞、中脳胞、後脳胞（菱脳胞）となり、それらから各脳領域が形成される。これらのうち前脳胞から間脳と終脳が分化する。このとき、終脳は前脳胞の前方に、間脳はその後方に生ずる。間脳の原基は左右に突出して眼胞を生じ、そこには層状の網膜が発生して、神経節細胞やアマクリン細胞などのニューロンの形成が行われる。神経管の内腔のうち、間脳の部分は第三脳室となる。ニワトリを用いた研究から、間脳と中脳の境界はPax6とEn1/Pax2の間での抑制的な相互作用により決定されることがわかっている[5]。神経管の背側には蓋板と翼板があり、腹側には基板と底板がある。この構成は間脳でも他の脳領域と同様である。

２、前脳分節（プロソメア：prosomeres） 間脳では発生の進行につれ前後軸に沿った形態学的、組織学的な領域化が起こりプロソメア（p1, p2, p3）と呼ばれる分節構造（神経分節：neuromeres）が生じ、その中から様々な神経核が発生していく[1] [2] [3] [4]。発生学的研究を基に、プロソメアを同定するにはいくつかの指標が提示されている；脊椎動物の発生初期に現れる軸索路として知られる基本的神経回路（後交連：p１；手綱交連：p2）や、転写因子の発現（Lhx1/5とPax3/7が共発現していればp1；Ebf1が発現していればp1；Lhx2/9やDlx2が発現していればp2；Lhx1/5とDlx1/6が共発現していればp3；Gbx2が発現していればp2；Tcf4の発現の前端がp2とp3の境界）などがそれにあたる[1] [6][7][8]。また重要な点として、神経管腹側のSHHの発現が背側に伸びてきて峡部オーガナイザー（Zona limitans intrathalamica: Zli）を形成し、ZliからのShhシグナルがプロソメア２とプロソメア3の分化に関わり、Zliがp2とp3の境界となる[9][10]。また、Zliの背側で発現するFgf8も間脳のパターニングに関与している[11][12]。同様にWntシグナルも重要な役割を担う[13]。Shhのシグナルは間脳の神経前駆細胞の配置様式にも大きな影響を及ぼす[14]。

３、脊椎動物の成体の間脳形態 間脳がその後方の視蓋前域で中脳と接し、前方では視神経交叉のところで終脳と接していることについては、現在知られている全ての脊椎動物で共通している。一般的な神経解剖学の教科書では哺乳類の間脳は比較的小さな視床上部、巨大な視床複合体（以下、視床と呼ぶ）、腹側視床、視床下部が区別される。ただし、後に述べるようにこの区分けは発生学的知見などを基に提唱されている領域とは合致しない部分がある。 　視床上部は手綱核群、上生体（松果体）、視蓋前域などから構成される（視蓋前域を中脳に含める場合もある）。基底核や辺縁系と連絡する手綱核群は、両側の複合体は互いに手綱交連によって連絡している。多くの脊椎動物では、手綱核の背側に光受容やサーカディアンリズムにかかわる上生体（松果体）が発生する。これはヒトでは無対の（単一の）構造であるが、脊椎動物のいくつかの系統では上生体に加えて副松果体（parapineal organ；魚類）、前頭器官（pineal organ; 両生類）、頭頂眼（parietal eye；爬虫類）と呼ばれる構造が生じる[15][16]。これらは上生体と共に松果体複合体と呼ばれている。発生期の視床上部の左側で特異的にNodalシグナルが働いていることが真骨類のゼブラフィッシュ、軟骨魚類のトラザメ、円口類のヤツメウナギで知られている。トラザメではNodalの下流標的因子であるPitx2が手綱核で左右非対称に発現し、トラザメとヤツメウナギではMapK-ERKの活性が右の手綱核で見られる[17]。こうしたことから、手綱核群と松果体複合体の非対称性形成に関わる分子機構の起源は脊椎動物の共通祖先にまで遡る可能性がある。 　視床は羊膜類ではよく発達し、他の間脳領域に比べて肥大している。哺乳類では一般的に、視床は新皮質へ入力する神経線維の最も重要な中継地の一つである。嗅覚を除く全ての感覚系の求心性経路は特定の視床核に入力する。そしてそれらの神経核は終脳の新皮質領域と相互に連絡している。このことは他の羊膜類（爬虫類と鳥類）でも同様である。しかしながら、無羊膜類では視床はそれほど発達しない。 視床と視床下部の間に位置する腹側視床には視床網様核、不確帯、視床下核などの神経核がある。 　視床下部は漏斗、灰白隆起、乳頭体など多くの神経要素を含み、自律神経系の中枢として内分泌系と密接に関係し、自律神経機能、摂食、日周期リズムなど生物の生存に必須な機能（いわゆる植物神経系としての機能）を担う。睡眠と覚醒の制御に関わることでも知られる。視床下部は下垂体と結合していることから血液を介して内分泌系にも影響を及ぼしている。視床下部は無羊膜類ではよく発達し、一般的には視床よりも大きな領域を占める。羊膜類の段階になると、視床のサイズが視床下部を凌駕するようになる[18]。

４、比較形態学・発生学からみた間脳の形態 間脳の領域構成については、形態学、組織学、そして発生学の観点から様々な研究が行われてきた。Rendahl（1924）は間脳がsynencephalonとposterior/anterior parencephalonに分けられることを指摘している[19]。近年の分子発生学の発展に伴い、ニワトリやマウス、アフリカツメガエル等を用いて、間脳の領域が転写因子などの領域マーカー遺伝子の発現と照らし合わせて調べられ、発生期にみられるプロソメアとの対応関係が示されてきた。synencephalonとposterior/anterior parencephalonはプロソメア１とプロソメア２／３におおよそ対応している。プロソメア１に含まれる領域はさらにprecommissural、juxtacommissural、commissuralの三つの領域に細分されている[8][20]。 こうした知見を基に、現在では、成体の羊膜類、両生類、魚類の間脳は後ろから視蓋前域（Pretectum）、視床（Thalamus）、視床前域（Prethalamus）、そして視床下部（Hypothalamus）に分けられており、これらはそれぞれプロソメア１、２、３の背側要素（翼板）に対応している[1][2][6][7][8][20][21][22][23]。これらの構成は解剖学の教科書に見られる形態学的単位と対応しない場合がある。例えば従来の考えでは視蓋前域と松果体は共に視床上部に含まれているが、後者では視蓋前域（プロソメア１）と松果体（プロソメア２）は異なる領域である。また、腹側視床と視床（背側視床）は視床前域と視床という名称に変更されている[2]。最近の比較形態学的研究や発生学的研究ではプロソメアに基づくモデルが使われる場合が多いようである。プロソメアはPuellesとRubensteinによって発表されてから、間脳から終脳をカバーする大規模な分節として、菱脳のロンボメアと同じく重要な脳分節として捉えられてきた。プロソメア1から3の三つについては、現在ではこれらの領域は多くの研究者によって認められている。ただし、プロソメア３より前方にあるコンパートメントについては、現在も議論が続けられている（6、視床下部と終脳に関する発生基盤参照）。

５、魚類の間脳の形態と発生 魚類（条鰭魚類）の間脳の発生過程では，マウスや他の脊椎動物と同様にプロソメア１〜３と視床下部の領域が分化する．しかしながら，その後に分化していく神経核については他の脊椎動物には見られないようなものが出現する．その代表的なものが、間脳の腹側に発生するPG複合体（preglomerular complex）である。この神経核は発生期に視床などの間脳翼板領域の細胞が移動してくることによってできると考えられている[24][25]。この神経核複合体からの軸索は哺乳類の視床の神経核のように終脳外套に投射している[26][27]。しかしその投射先は哺乳類の新皮質（背側外套）とは必ずしも相同ではないらしい。

６、視床下部と終脳に関する発生基盤 視床下部は、前脳の前方腹側で発生するが、他の間脳領域（プロソメア1〜3）とは発現する遺伝子の種類が異なる例が多い。視床下部は少なくともその一部は神経管の腹側の要素（基板）であると考えられており、基板に発現するShh遺伝子の発現が見られる。ただしShhは視床下部の全域に発現するわけではない。また、Nkx2.1遺伝子が発現していることも視床下部の特徴である[28]。この遺伝子は実際に前脳腹側の形成に関わっている[29][30]。そして、視床下部領域と終脳とを合わせたものをひとつのコンパートメントと捉える考えが、プロソメアモデルを提唱したPuellesらの研究グループから出されている[2][31]（図）。この視床下部−終脳コンパートメントはsecondary procencephalonと名付けられている。このモデルでは発生期の前脳は間脳（プロソメア1〜3）とsecondary procencephalonに分化するとされる。つまり、従来のモデルでは視床下部は間脳に含まれるが、このモデルでは視床下部は二次前脳に含まれる。前脳が後方の「間脳」と前方の「secondary procencephalon」にわかれるとする形態発生学的な根拠として、「間脳」領域の発生は腹側にある脊索の影響を受け、「secondary procencephalon」は脊索前板（prechordal plate）の影響を受けることが挙げられる。このモデルに従うなら、secondary procencephalonの背側部分が柊脳で、その腹側部分が視床下部となり、同時に視床下部が神経管の最も前方の領域となる[31]。secondary procencephalonはさらにHypotyalamo-telencephalic prosomere 1と2（HP1とHP２）に細分されている。HP1が後方でHP2が前方である。視床下部はHP1に含まれる部分がpeduncular hypothalamus（PHy）、HP2に含まれる部分がterminal hypothalamus（THy）と名付けられている（図）。終脳ではHP1が外套（Pallium）と外套下部（subpallium）の多くの領域を占め、HP2は視索前野と前交連を含む領域を占める。さらに真骨魚類では終脳と視床下部の間にあるoptic recess region（視交叉陥凹部；目の網膜も含む）を一つのユニットとして認め、secondary procencephalonを三つのパートに分ける考えも出されている[32]。