51
回編集
「低親和性神経成長因子受容体」の版間の差分
編集の要約なし
細 (→動物モデル) |
編集の要約なし |
||
| 67行目: | 67行目: | ||
=== 軸索伸長の制御 === | === 軸索伸長の制御 === | ||
p75は神経細胞死、細胞生存以外にも軸索伸長の制御を担うことが知られている。p75 exon III -/-マウスでは、交感神経と感覚神経の投射に異常が認められている <ref><pubmed> 8128229 </pubmed></ref>。野生型の成体マウスでは、上頸神経節から[[松果体]] | p75は神経細胞死、細胞生存以外にも軸索伸長の制御を担うことが知られている。p75 exon III -/-マウスでは、交感神経と感覚神経の投射に異常が認められている <ref><pubmed> 8128229 </pubmed></ref>。野生型の成体マウスでは、上頸神経節から[[松果体]]へ(村上"の”削除）交感神経が投射しているが、p75 exon III-/-マウスでは、交感神経の投射が阻害されている。[[wikipedia:ja:汗腺|汗腺]]への交感神経の投射も阻害されている。これは、発生期における軸索伸長の異常が原因であると推察されている。また、このマウスでは、視床から大脳皮質への投射が障害されていることも示されている <ref><pubmed> 11978834 </pubmed></ref>。この投射経路は、発生期にsubplateの軸索を足場として利用すると考えられているが、p75exonIII-/-マウスでは、subplateの成長円錐が異常な形態(フィロポディアの減少)を示している。また、p75exonIII-/-マウスでは、subplateの軸索の一部が異常な投射を示している。これらの結果から、p75はin vivoで軸索の投射や伸長を制御することが示唆される。 | ||
内在性にp75を発現しているが、TrkAを発現していない[[wikipedia:ja:ニワトリ|ニワトリ]]胚の繊毛神経細胞（編集コメント：これで正しいかご確認ください）において、NGF刺激により軸索伸長が促進される。この分子機構として、p75によるRhoの活性制御が示されている。[[低分子量Gタンパク質]]の一種であるRhoファミリーは、[[アクチン]]骨格系を制御する因子で、RhoA、Rac、Cdc42などが含まれる。活性型であるGTP結合型RhoAは軸索伸長を抑制する。p75はRhoAと結合し、RhoAの活性を誘導するが、NGFがp75に結合すると、RhoAの活性が抑制され、神経突起の伸展が促進されることが示されている <ref><pubmed> 10595511 </pubmed></ref>。p75によるRhoAの不活性化には、[[cAMP]]-[[cAMP依存性タンパク質キナーゼ]][[PKA]]シグナルが関与している。神経栄養因子がp75に結合すると、細胞内cAMP濃度が上昇し、PKAが活性化される。p75はPKAによるリン酸化を受けて、RhoAを含む様々な分子が集積している[[脂質ラフト]]に移行し、下流へのシグナル伝える <ref><pubmed> 12682012 </pubmed></ref>。 | 内在性にp75を発現しているが、TrkAを発現していない[[wikipedia:ja:ニワトリ|ニワトリ]]胚の繊毛神経細胞（編集コメント：これで正しいかご確認ください）において、NGF刺激により軸索伸長が促進される。この分子機構として、p75によるRhoの活性制御が示されている。[[低分子量Gタンパク質]]の一種であるRhoファミリーは、[[アクチン]]骨格系を制御する因子で、RhoA、Rac、Cdc42などが含まれる。活性型であるGTP結合型RhoAは軸索伸長を抑制する。p75はRhoAと結合し、RhoAの活性を誘導するが、NGFがp75に結合すると、RhoAの活性が抑制され、神経突起の伸展が促進されることが示されている <ref><pubmed> 10595511 </pubmed></ref>。p75によるRhoAの不活性化には、[[cAMP]]-[[cAMP依存性タンパク質キナーゼ]][[PKA]]シグナルが関与している。神経栄養因子がp75に結合すると、細胞内cAMP濃度が上昇し、PKAが活性化される。p75はPKAによるリン酸化を受けて、RhoAを含む様々な分子が集積している[[脂質ラフト]]に移行し、下流へのシグナル伝える <ref><pubmed> 12682012 </pubmed></ref>。 | ||
| 75行目: | 75行目: | ||
=== 動物モデル === | === 動物モデル === | ||
Leeらは[[ジーンターゲッティング]]によりp75のexon3を欠損したマウスを作成した <ref><pubmed> 1317267 </pubmed></ref>。このマウスでは、全長のp75の発現は欠損しているが、p75の細胞外ドメインを欠いたshort isoform (s-p75)の発現が残っている。s-p75はNGFと結合しないが、TrkAと結合しうる。表現型として、生存率や繁殖に異常は認められないが、[[wikipedia:ja:潰瘍|潰瘍]]などの皮膚の障害を生じることが知られている。また、[[カルシトニン遺伝子関連ペプチド]]や[[サブスタンスP]] | Leeらは[[ジーンターゲッティング]]によりp75のexon3を欠損したマウスを作成した <ref><pubmed> 1317267 </pubmed></ref>。このマウスでは、全長のp75の発現は欠損しているが、p75の細胞外ドメインを欠いたshort isoform (s-p75)の発現が残っている。s-p75はNGFと結合しないが、TrkAと結合しうる。表現型として、生存率や繁殖に異常は認められないが、[[wikipedia:ja:潰瘍|潰瘍]]などの皮膚の障害を生じることが知られている。また、[[カルシトニン遺伝子関連ペプチド]]や[[サブスタンスP]]を発現する末梢性感覚神経の障害を伴い、熱刺激に対する反応性が弱いことが報告されている。（編集 コメント：このマウスは前の節でも触れられているものでしょか？でしたら記述をまとめてはと思います）（村上：引用文献から推察すると別のマウスではないでしょうか） | ||
一方、von Schackらは、p75のexon4を欠損したマウスを作成した <ref><pubmed> 11559852 </pubmed></ref>。このマウスは、当初s-p75とFL-p75両方を欠損したものと考えられていたが、後に細胞膜貫通領域と細胞内ドメインを含む遺伝子産物が残存していることが判明した。この断片化されたタンパク質は、アポトーシスを誘導することが後に示された。それ故、exon4欠損マウスでは、血管障害などの原因で約40%のマウスが死亡する。また、これ以前にもp75の細胞内ドメインを発現するトランスジェニックマウスでは、交感神経や末梢感覚神経の細胞数の減少が認められている。これは、Trkの不活性化ではなく、p75の細胞内ドメイン自体が細胞死誘導経路の活性化因子として働くためと考えられている。 | 一方、von Schackらは、p75のexon4を欠損したマウスを作成した <ref><pubmed> 11559852 </pubmed></ref>。このマウスは、当初s-p75とFL-p75両方を欠損したものと考えられていたが、後に細胞膜貫通領域と細胞内ドメインを含む遺伝子産物が残存していることが判明した。この断片化されたタンパク質は、アポトーシスを誘導することが後に示された。それ故、exon4欠損マウスでは、血管障害などの原因で約40%のマウスが死亡する。また、これ以前にもp75の細胞内ドメインを発現するトランスジェニックマウスでは、交感神経や末梢感覚神経の細胞数の減少が認められている。これは、Trkの不活性化ではなく、p75の細胞内ドメイン自体が細胞死誘導経路の活性化因子として働くためと考えられている。 | ||