「網膜」の版間の差分

 

 

　それぞれの細胞クラスには、遺伝学的、形態学的、生理学的に異なるサブタイプが存在しており、とりわけ網膜内層では亜層の異なる位置に双極細胞、アマクリン細胞、神経節細胞のサブタイプが分岐し、亜層内での処理に機能的な特異性を与えている<ref name=Roska2001><pubmed>11279496</pubmed></ref>[4]。

　錐体の視物質には波長の吸収スペクトルの相違による種類が存在する。ヒトでは3つの種類が存在し、それぞれが短波長（Short-wavelength、青色）型、中波長（Middle-wavelength、緑色）型、長波長（Long-wavelength、赤色）型である。進化系統学的にはヒトの赤色型と緑色型はともに長波長型に属し、ヌクレオチド配列の98 %が相同しており<ref name=Asenjo1994><pubmed>8185948</pubmed></ref>

　視細胞の軸索終末部は窪んでおり、その窪みに双極細胞や水平細胞の神経突起が入り込んだ三つ組み構造をとる（'''図2'''）。放出準備にあるシナプス小胞は、シナプスリボンとよばれる板状構造によって放出部位に繋留されており、膜興奮に応じた素早く大量の伝達物質の放出を可能にしている<ref name=Sterling2005><pubmed>15626493</pubmed></ref>

　水平細胞は、GABA作動性の介在神経細胞で、細胞体は内顆粒層の外層側に位置し、樹状突起は外網状層に分岐する。視細胞からの入力を受け、その入力強度に応じて視細胞をフィードバック抑制、あるいは双極細胞をフィードフォワード抑制することで、視細胞－双極細胞間のシナプス伝達を修飾する<ref name=Barnes2020><pubmed>33328894</pubmed></ref>

[7]。水平細胞同士は樹状突起に発現するギャップ結合を介して電気的に結合するため、受容野はそれぞれの樹状突起の広がり（30~200 µm）よりもはるかに大きく（数mmに及ぶ）、双極細胞受容野での周辺抑制の形成や背景光へのコントラスト順応に寄与するとされる。また、こうした水平細胞による網膜外層での修飾は、神経節細胞での視覚応答特性やゲイン制御など様々に影響する<ref name=Chaya2017><pubmed>28717219</pubmed></ref><ref name=Drinnenberg2018><pubmed>29937281</pubmed></ref>[8,9]。

　水平細胞の種類については動物種間差があり<ref name=Peichl1994 />[10]、種類ごとの機能的な違いについてもはっきりと分かっていない。ネコなどの水平細胞には有軸索と無軸索の二つの種類が存在する。有軸索の水平細胞では、樹状突起は錐体終末へ、軸索は桿体終末へ接続する<ref name=Boycott1978><pubmed>84387</pubmed></ref>[11]。げっ歯類の網膜を調べた研究では、モルモットでは有軸索／無軸索の二種類が、ラットやマウスでは一種類のみが確認されている<ref name=Peichl1994><pubmed>8038125</pubmed></ref>

 

　魚類やカメの網膜には、波長感度の異なる水平細胞タイプが存在する。Tomita (1965)は、コイ網膜の水平細胞に、赤色（~650 nm）で応答感度が最大になるH1型、青から緑色（450-500 nm）で過分極し、かつ補色の赤色で脱分極するH2型、青色と赤色で過分極し、かつ補色の緑色で脱分極するH3型が存在することを報告している<ref name=Tomita1965><pubmed>5219504</pubmed></ref>[12]。これらの波長感度は、接続する錐体の種類と水平細胞からの側抑制によって形成されると考えられる<ref name=Stell1975><pubmed>1188380</pubmed></ref>[13]。

　視覚系において、最初にオンとオフへと経路が分離されるのが双極細胞（オン型／オフ型双極細胞）である。さらに、接続する視細胞に応じてオン型錐体双極細胞、オフ型錐体双極細胞、桿体双極細胞へと分類される。すべての桿体双極細胞はオン型である。内網状層の遠位側にはオフ型双極細胞が、近位側にはオン型双極細胞が軸索終末を伸ばす。これら双極細胞は、遺伝学的・形態学的・生理学的特徴からさらに亜種へと分けられ、それぞれ内網状層の異なる層に分岐する。マウス網膜では15タイプが同定されている<ref name=Shekhar2016><pubmed>27565351</pubmed></ref><ref name=Tsukamoto2017><pubmed>29114208</pubmed></ref>[14,15]。

　視細胞の応答極性がオフ型（明るくなると過分極する）であるため、オン型双極細胞では応答極性を反転させる機構が必要である。オン型双極細胞の樹状突起には、代謝型グルタミン酸受容体6型（mGluR6）が発現しており、暗い時（オフ）には視細胞から放出されるグルタミン酸を受容し、共役する三量体Gタンパク質が活性型となることで、陽イオンチャネルのTRPM1を抑制し、陽イオンの流入が止まり過分極する。輝度が増加する（オン）とmGluR6カスケードによるTRPM1チャネルの抑制が解除されるので、脱分極を起こす<ref name=Koike2010><pubmed>19966281</pubmed></ref>[16]。

　一方、オフ型の双極細胞は、樹状突起にイオンチャネル型グルタミン酸受容体（主にAMPA/KA受容体）を発現しており、視細胞からのグルタミン酸放出に反応して脱分極を起こす<ref name=DeVries2000><pubmed>11163271</pubmed></ref>[17]。

　双極細胞からのグルタミン酸放出は、活動電位ではなく緩電位（脱分極）による。P/Q型Ca2+チャネルを発現する多くの中枢神経系の神経細胞と異なり、双極細胞軸索終末にはL型Ca²⁺チャネルが発現する。L型Ca²⁺電流は活性が遅いものの、軸索終末でのCa2+過程は非常に急峻で、その膜電位変化に伴うシナプス遅延はわずか1 ms以下である<ref name=vonGersdorff1998><pubmed>9856472</pubmed></ref>[18]。これは一般的な神経筋などの活動電位を伴うシナプス伝達に比肩する。双極細胞の軸索終末は、視細胞終末と同様にシナプスリボン構造をもっており、放出準備にあるシナプス小胞が放出部位に繋留されている。リボン直下にはCa²⁺チャネルが集積しており（アクティブ・ゾーン）、光刺激に対して複数の小胞から同期的に、かつ一過性に開口放出する。一方、リボンから離れた（リボン・フリー）シナプス部位では、放出は非同期的かつ持続的に行われる<ref name=vonGersdorff1998 /><ref name=Sakaba1997><pubmed>9152048</pubmed></ref><ref name=Midorikawa2007><pubmed>17828257</pubmed></ref>[18–20]。これら一過性／持続性放出は、それぞれ異なる情報を処理すると考えられる。例えば、ラット網膜の桿体型双極細胞では、一過性放出が順応コントラストを、持続性放出が平均輝度をそれぞれ符号化する<ref name=Oesch2011><pubmed>22019730</pubmed></ref>[21]。

　アマクリン細胞は、網膜内層における介在神経細胞であり、双極細胞からのグルタミン酸入力を受け、双極細胞やアマクリン細胞、神経節細胞へ出力する。Ramón y Cajalは、明瞭に識別可能な軸索をもたないことから、ギリシャ語で"lacking-long-fiber"を意味する「a-makrós-inos（アマクリン）」と名付けた。多くのアマクリン細胞は樹状突起様の細く複雑に分岐した神経線維をもち、シナプス入力と出力の位置が構造的に判然とわかれていない<ref name=Diamond2017><pubmed>28617659</pubmed></ref>

 

　アマクリン細胞は、網膜の神経細胞のなかで最も多くの種類をもつ。形態学的には動物種に関わらずおよそ30-60の種類が存在し<ref name=Diamond2017><pubmed>28617659</pubmed></ref><ref name=Werblin2011><pubmed>21669978</pubmed></ref>[22,23]、マウス網膜では電子顕微鏡解析により45種類が報告されていた<ref name=Helmstaedter2013><pubmed>23925239</pubmed></ref>[24]。免疫組織化学研究から、GABA、グリシン、グルタミン酸などのアミノ酸、アセチルコリン、またセロトニンやドーパミンなどのモノアミン系や神経ペプチドなど多様な伝達物質をもつことがわかっている<ref name=Diamond2017><pubmed>28617659</pubmed></ref> <ref name=Koontz1993><pubmed>8296457</pubmed></ref>[22,25]。近年の網羅的1細胞遺伝子発現解析では、マウス網膜には遺伝学的には63タイプが存在し、そのうちGABA作動性（70%）が最も多く、次いでグリシン作動性（17%）であることが報告された<ref name=Yan2020><pubmed>32457074</pubmed></ref>[26]。

　スターバースト細胞は、霊長類を含め多くの脊椎動物の網膜に共通して存在する。樹状突起は、200-300 µmほどの広がりをもつ中－大型細胞で、その放射状に伸びる特徴的な形態から「星状（スターバースト）細胞」と呼ばれる（'''図3'''）。神経伝達物質としてGABAとアセチルコリンを共放出し、網膜では唯一のコリン作動性細胞である。スターバースト細胞には、細胞体が内顆粒層に位置するオフ型、細胞体が神経節細胞層に位置する異所性のオン型細胞が存在する。オフ型、オン型のそれぞれが内網状層の特定の位置に樹状突起を分岐するため、アセチルコリン合成酵素（choline acetyltransferase, ChAT）抗体による免疫組織化学的標識によって可視化することで、組織学的分類の基準になる。

 

中心の細胞体から放射状に樹状突起が伸びる（左図）。矢印は、それぞれの伝達物質放出部位における選好方向を示す（右図は異なる運動方向に対する選好性を示す）。中心の細胞体から遠心性方向を選好する。]]

　AII細胞は、遠位の樹状突起において、桿体型双極細胞から興奮性入力を、A17細胞など他のアマクリン細胞から抑制性入力を受ける。また、ギャップ結合（Connexin 36、45）を介して周囲のAII細胞、およびオン型錐体双極細胞と電気的に連絡する<ref name=Mills2001><pubmed>11438934</pubmed></ref>[27]。一方、近位の樹状突起では、オフ型錐体双極細胞とシナプスを形成し、グリシンを放出する。つまりAII細胞は、（オン型）桿体経路から、電気シナプスを介してオン型錐体経路へと、化学シナプスを介してオフ型錐体経路へと情報を振り分けている。

　AII-AII間の電気的結合性はドーパミンによって制御されており、暗時はトレーサーカップリングの結合性が低く、一つのAII細胞に導入したトレーサーで周囲の20細胞ほどが染色されるが、明時には300細胞ほどが染色される<ref name=Bloomfield1997><pubmed>9194323</pubmed></ref>[28]。網膜では、ドーパミン作動性細胞がメラトニンと共役し、明所視／昼間にはドーパミン濃度が高く、暗所視／夜間には低くなるので（後述）、明暗順応や概日リズムとの関わりが示唆される。

　アマクリン細胞の一部は、軸索様の太く分岐の少ない神経線維をもち、電位依存性Na＋チャネルによる活動電位を生じる。概してこれらは数百µmから1mm以上に及ぶ大きな樹状突起をもつため、「Wide-field細胞」と呼ばれる。Wide-field細胞は、受容野周辺、あるいは古典的受容野の外側（far-surround）での修飾を担う。例えば、Wide-field細胞はその受容野も大きいため、視野全体を覆うような大きな運動刺激によく応答し、逆に視野の局所に時空間位相の異なる局所運動が存在するときにはあまり応答しない。そのため、Wide-field細胞からの抑制性入力を受ける神経節細胞に、運動が視野全体ではなく局所的な場合のみに発火する性質を与えたり（オブジェクトモーション細胞）<ref name=Olveczky2003><pubmed>12754524</pubmed></ref>[29]、眼球運動に伴って視野全体が急速に動くときに神経節細胞の発火を抑制（サッカード抑制）する<ref name=Roska2003><pubmed>12740583</pubmed></ref>[30]。

　神経節細胞は、網膜の出力細胞であり、双極細胞からグルタミン酸作動性の興奮性入力を受け、活動電位を生じる。またアマクリン細胞から主にGABAやグリシン作動性の抑制性入力を受け、活動が抑制される。細胞体は神経節細胞層に位置し、樹状突起を網膜内網状層に分岐させる。形態学的特徴や遺伝学的特徴、生理学的特性によって多くの種類に分類され、マウス網膜では40以上が機能的に同定されている<ref name=Baden2016><pubmed>26735013</pubmed></ref><ref name=Goetz2022><pubmed>35830791</pubmed></ref><ref name=Tran2019><pubmed>31784286</pubmed></ref>[31–33]。

[35]。クラスI）受容野内の明暗変化に反応するコントラスト検出器、クラスII）コントラスト定義された凸型の小さな形状に反応する凸型検出器、クラスIII）視覚的な動きに反応する運動検出器、クラスIV）明るさが徐々に暗くなる（黒い円盤が徐々に大きくなる）ときに反応するディミング検出器である。これらの検出器が感受する刺激パターンは、カエルの生存に関わる行動と連関する生態学的意義を持つと考えられている。例えば、受容野内を動き回る小型の影は、カエルにとって餌となる虫を意味する。拡大する黒い円盤は、背後や上空から大きな外敵（捕食者）が自分に近づいてくることを意味する。実際、カエルだけでなく、魚類やげっ歯類など、様々な動物に拡大する黒い円盤を頭上に呈示すると、逃避やすくみなどの恐怖行動が誘発される<ref name=Pereira2016><pubmed>27750206</pubmed></ref><ref name=Yilmaz2013><pubmed>24120636</pubmed></ref>[36,37]。面白いことに、カエルの視覚システムでは、網膜に存在するディミング検出器（神経節細胞）群が単にスパイク発火するのではなく、これらが同期的かつ周期的にスパイク発火を生じることで逃避行動が誘発されることが分かっている<ref name=Ishikane2005><pubmed>15995702</pubmed></ref>[38]。

　神経節細胞から脳への投射（'''図4'''）は、投射先の機能から二つに大別される。一つは「視覚像形成（image-forming）」、他方は「非視覚像形成（non-image-forming）」である。視覚像形成経路は、外側膝状体を介して一次視覚野（V1）へと至る経路で、明暗、大きさ、形、色、視覚的な動きなど私たちの視覚世界を構成する情報が処理される。一方、非視覚像形成経路は、主な投射先として、視覚－運動協応に関わる上丘、概日リズムに関わる視交叉上核、視野を安定させる眼球運動に関わる視蓋前域や副視索核などがある。これらは私たちの顕在的に意識される情報ではないものの、視知覚の安定や外界世界における身体の定位など様々な処理に貢献する。

　他のグリア細胞と同様、ミュラーグリア細胞の重要な役割の一つは、シナプス伝達における恒常性の維持である<ref name=Goldman2014><pubmed>24894585</pubmed></ref>

[39]。プレシナプスから放出された神経伝達物質の再取込みや分解、グルタミン酸合成酵素の誘導、細胞外イオンバランスの制御、また栄養因子の放出や錐体視細胞外節の貪食など、細胞の機能性維持に寄与する<ref name=Wang2011><pubmed>21111842</pubmed></ref>[40]。さらに、ミュラーグリア細胞は、周囲の組織と比較して高い屈折率をもち、網膜組織に低散乱性を与え、またそれらが光の伝播方向に沿って平行配置されていることから、歪みの少ない光情報を低損失で視細胞へと転送する「オプティカルファイバー」のような役目をもつことも示唆されている<ref name=Franze2007><pubmed>17485670</pubmed></ref>[41]。

　脳が処理する網膜像は二次元像であるため、立体像としての視知覚を構成するためには、背景（地）と物体（図）を分離して認識する必要がある。網膜では、前述したオブジェクトモーション細胞が、背景から局所運動成分を検出することで図と地の分離に貢献することが示唆されている<ref name=Olveczky2003><pubmed>12754524</pubmed></ref>

　ハエや魚類、カメ、マウス、ウサギ、霊長類など多くの動物に共通して、動きの方向と速度に調節性をもつ方向選択性神経節細胞が存在する。これらの細胞は、特定の方向（選好方向）へ動く物体には強く反応するが、逆の方向（非選好方向）へはほとんど反応しない（'''図6A'''）。方向選択性神経節細胞は、形態学的、生理学的特徴から二つに大別される。すなわち、内網状層のオン層に樹状突起を伸ばし、遅い動きによく応答するオン型細胞と、内網状層のオン層とオフ層の二層に樹状突起を伸ばし、速い動きによく応答するオンオフ型細胞である。オン型細胞は、主に副視索核や視蓋前域へ投射し、視野の動きに伴う網膜像の揺動を安定させる反射的な眼球運動の制御に関わる<ref name=Rasmussen2020><pubmed>32750354</pubmed></ref>[46]。オンオフ型は、主に上丘や外側膝状体へと投射し、身体運動（回転や前方への移動など）に伴う視野全体の動き（オプティカルフロー）の処理に関わると考えられている<ref name=Rasmussen2020><pubmed>32750354</pubmed></ref><ref name=Sabbah2017><pubmed>28607486</pubmed></ref>[46,47]。

　主な方向選択性形成機構は、スターバースト細胞からの空間非対称な抑制性入力である（'''図6B'''）。スターバースト細胞と方向選択性細胞とのシナプス結合は、非選好方向側でより多くなっており<ref name=Briggman2011><pubmed>21390125</pubmed></ref>[48]、スターバースト細胞の遠心性方向選択性に応じた方向に対して強い抑制性入力が生じる。マウス網膜では、生後2週目までにシナプスが空間対称から非対称へと再編成が起こることがわかっている<ref name=Yonehara2011><pubmed>21170022</pubmed></ref><ref name=Wei2011><pubmed>21131947</pubmed></ref>[49,50]。こうしたシナプスの再編成は、視覚経験には依存せず（再編成は開眼前に完了する）、発達期における自発的な神経発火（Retinal wave）<ref name=Tiriac2022><pubmed>35491255</pubmed></ref>[51]や回路形成のための分子機構が貢献することが見出されてきている<ref name=Wei2011 />[50]。