「DISC1」の版間の差分

DOI [[XXXX]]/XXXX　原稿受付日：2014年3月25日　原稿完成日：2014年月日<br>

同義語：Disrupted in schizophrenia 1、Disrupted-In-Schizophrenia 1、Disrupted-in-Schizophrenia-1、Disrupted-in-schizophrenia 1、DISC-1

　''DISC1''遺伝子は、染色体1番と11番の間での転座を有する、スコットランドの[[精神疾患]]多発家系から見いだされた。この転座によって染色体1番上で2つの遺伝子が破壊されると考えられ、そのうちの1つが''DISC1''である。''DISC1''からは複数のアイソフォームが翻訳されるが、主なアイソフォームとしては854アミノ酸からなるタンパク質が翻訳される。DISC1に結合する分子（DISC1 Interactome）として、[[微小管]]結合分子や[[シナプス]]におけるシグナル伝達分子など、数多くの分子（[[GSK3β]]、NDEL1、PCM1、BBS、Girdin／KIAA1212、PDE4、KAL7、TNIKなど）が報告されている。DISC1は神経系において様々な機能を持つと考えられているが、その代表的な機能として、大脳新皮質や[[海馬]]の神経発達や、シナプスの制御が想定されている。

　''DISC1''遺伝子は、染色体1番と11番の間で均衡型常染色体転座（1;11）(q42.1;q14.3)を遺伝的に有する、スコットランドの精神疾患が集積する家系から見いだされた<ref><pubmed> 1973210 </pubmed></ref><ref name=ref1><pubmed> 10814723</pubmed></ref>。この家系の転座をもつ保因者29名のうち、21名に精神疾患の診断がなされ、そのうち、統合失調症が7名、[[双極性障害]]が1名、大うつ病が10名であった<ref name=ref3><pubmed> 11443544 </pubmed></ref>[[ファイル:Kkubo_fig_1.jpg|thumb|right|400px|''DISC1''発見の契機となった家系での均衡型常染色体転座と診断名<ref name=ref3 />]]。それに対し、この家系の転座を持たない38名については、5名に精神疾患の診断がなされ、そのうちわけは、1名がアルコール依存、1名は青年期の行為−情緒障害、3名が小うつ病と、精神疾患としては比較的軽度の診断であった<ref name=ref3 />。この家系での転座によって、染色体1番上の遺伝子が２つ破壊されると考えられ、その破壊される遺伝子は''DISC1''、''DISC2''と名付けられた<ref name=ref1 />。このうち、''DISC1''は、主なアイソフォームとして854アミノ酸からなるタンパク質をコードする。一方、''DISC2''は''DISC1''とは逆方向のノンコーディングRNAをコードする。

　なお、この転座は、特定の精神疾患への罹患に直接結びつくのではなく、この転座によって、精神疾患罹患のリスクを高める[[エンドフェノタイプ]]が生じると考えられる。実際、この転座を持つ保因者では、同じ家系内の非保因者よりも事象関連電位P300の振幅が有意に低下するとの報告もある<ref name=ref3 />。

　''DISC1''からは、複数のアイソフォームが翻訳され、ヒトの脳では、多種類の異なったスプライスバリアントが発現する<ref><pubmed> 19805229 </pubmed></ref>。そのうち主なアイソフォームとしては、13個のエクソンから、854アミノ酸からなるタンパク質が翻訳される。この全長のDISC1タンパク質は100 kDa前後の分子量を持ち、N末領域とC末領域に大きく分けられる<ref name=ref1 /><ref><pubmed> 22116789 </pubmed></ref>。N末領域は、1〜350番目のアミノ酸残基からなり、他の分子との相同性が低い。C末領域は、350〜854番目のアミノ酸残基からなり、複数のαへリックス構造やコイルドーコイル構造（coiled-coil）を持つ。

　DISC1発見の契機となった、スコットランドの家系での染色体転座では、DISC1の597番目と598番目のアミノ酸の間で切断が起きる。この結果、C末を欠いた597番目のアミノ酸までのDISC1タンパク質が発現してドミナントネガティブ(dominant negative)体として働く可能性<ref name=ref6><pubmed> 17035248 </pubmed></ref>や、C末を欠いたDISC1タンパク質は分解されて結果としてハプロインサフィシャンシー(Haploinsufficiency)となる可能性が考えられている<ref name=ref7><pubmed> 16293762 </pubmed></ref>。最近、1番染色体と11番染色体の融合タンパク質DISC1 Fusion Partner 1 (DISC1FP1)／DISC1-Boymaw fusion proteinが生成される可能性も指摘されている<ref><pubmed> 20351725 </pubmed></ref><ref name=ref9><pubmed> 22095064 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22547224 </pubmed></ref>。

　また、DISC1は二量体もしくはそれ以上の多量体（オリゴマー）を形成すると考えられている。その際に、DISC1同士は、403〜504番目のアミノ酸を用いて相互作用する<ref name=ref6 />。加えて、C末の640-854番目のアミノ酸もオリゴマー形成に関与しているとされる<ref><pubmed> 19583211 </pubmed></ref>。

　マウスの''DISC1''相同遺伝子(ortholog)としてクローニングされた''Disc1''は851アミノ酸をコードし、ヒトの''DISC1''と60％程度の相同性を持つ<ref name=ref12><pubmed> 12504857 </pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed> 12506198 </pubmed></ref>。C57BL/6のマウス系統とは異なり、129のマウス系統ではエクソン５に25塩基の欠損があることが知られる<ref><pubmed> 16484369 </pubmed></ref><ref><pubmed> 16751659 </pubmed></ref>。他の系統のマウスにもこの25塩基の欠損を有するものがあるため、注意が必要である<ref><pubmed> 21903668 </pubmed></ref>。ただし、マウスでも複数のスプライスアイソフォームがあることが知られており、25塩基の欠損を有するマウス系統においてDISC1アイソフォームの多くは発現していると考えられている<ref><pubmed> 17895924 </pubmed></ref>。

[[ファイル:Kkubo_fig_2.jpg|thumb|right|400px|'''図2．DISC1の構造の模式図と代表的な結合分子''']]。

　DISC1は足場(scaffold)タンパク質、もしくは、ハブ(hub)タンパク質として機能すると考えられ、多くの結合分子（DISC1 interactome）が知られている<ref><pubmed> 17043677 </pubmed></ref><ref name=ref19><pubmed> 22015021 </pubmed></ref>。これらの結合分子の探索がDISC1の機能の解明に大きな役割を果たしてきた。主な分子名を下に挙げる（分子名の後の数字は、報告されたDISC1上の結合部位［アミノ酸残基］）

Nuclear distribution element-like 1 (NDEL1/NUDEL) ［802-835］ <ref name=ref13 /><ref name=ref48><pubmed> 12812986 </pubmed></ref><ref><pubmed> 14962739 </pubmed></ref><ref name=ref6 /><ref><pubmed> 17035248 </pubmed></ref>

Microtubule-associated protein 1A(MAP1A) ［1-293］ <ref name=ref48 />

Fasciculation and elongation protein zeta-1 (FEZ) ［446-633］ <ref name=ref32><pubmed> 12874605 </pubmed></ref>

Kendrin/pericentrin-B ［446-533］<ref name=ref33><pubmed> 15094396 </pubmed></ref>

Phosphodiesterase type 4（PDE）［190-230、611-650など］<ref name=ref7 /><ref><pubmed> 17728464 </pubmed></ref>

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

　DISC1のN末には核移行シグナル（nuclear localization signal、NLS）モチーフが存在し、少なくともDISC1の一部は核内に存在する<ref><pubmed> 18762802 </pubmed></ref>。DISC1のミトコンドリアへの局在も報告されている<ref><pubmed> 15121183 </pubmed></ref><ref><pubmed> 15797709 </pubmed></ref><ref><pubmed> 20880836 </pubmed></ref>。

　上記の細胞内局在のうち、中心体や微小管、成長円錐への局在は、神経細胞の増殖や移動、樹状突起形成、軸索伸長といった、DISC1の神経発生過程での機能を示唆する。実際に、発達段階でのDISC1の機能阻害により、神経細胞の増殖の低下／早熟な神経への分化<ref name=ref20 /><ref name=ref25 />、大脳新皮質<ref name=ref6 /><ref><pubmed> 20807500 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22099458 </pubmed></ref>と海馬<ref><pubmed> 19502360 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21540240 </pubmed></ref>の神経細胞移動の遅れ、樹状突起形成の障害<ref><pubmed> 20188653 </pubmed></ref>、軸索伸長の障害<ref name=ref32 /><ref name=ref13 /><ref name=ref34 /><ref name=ref35 />が起きることが報告されている。ただし、成体での海馬歯状回における、新生神経細胞については、DISC1の機能阻害により、むしろ神経細胞の過剰な移動が生じる<ref name=ref47><pubmed> 17825401 </pubmed></ref><ref name=ref28 /><ref name=ref27 />。この過剰な移動は神経細胞層への組み込み（integration）の阻害を反映する可能性もある<ref name=ref47 />。

　また、シナプスへの局在やシナプス関連分子との結合から、DISC1はシナプスの維持や制御に関わると考えられている。DISC1の機能阻害により、短期的には樹状突起スパインの数と大きさが増加し、長期的にはスパインが小さくなる<ref name=ref30 />。この際、DISC1は、Kalirin-7（Rac1のGDP/GTP exchange factor、GEF）と結合してNMDA受容体の活性化によって起きるRac1の活性化を調節してシナプスを制御する。DISC1はTNIKとの結合によってもシナプスの維持に関わると考えられている<ref name=ref31 />。

　他の分子との結合の調節に、DISC1の翻訳後修飾が関与することがある。例えば、マウスDISC1の710番目のセリン（S710、ヒトDISC1の713番目のセリンに相当）のリン酸化によって、結合分子が変化する<ref name=ref25 />。増殖中の神経前駆細胞において、S710がリン酸化されていないときは、DISC1はGSK3βに結合してGSK3βの活性を抑制する。一方、分裂後の神経細胞において、S710がリン酸化されると、DISC1はBBS１に結合して中心体や微小管に分布し、神経細胞移動に関わる。このように、DISC1のリン酸化の制御によって、前駆細胞の分裂から神経細胞移動へ、発生段階のスイッチが行われると考えられる<ref name=ref25 />。