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Takaohonda

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 == 参考文献  ==
 <references />
-（実験報告１）早生まれのニューロン(胎生12.5日)のdab1をノックアウトした場合、細胞体トランスロケーションが障害されること。また、Rap1のGAPであるRap1GAPを早生まれのニューロンに強制発現させた場合にも同様に細胞体トランスロケーションが障害されること。また、Rap1GAPによる移動障害がN-カドヘリンの強制発現により、レスキューされることから、細胞体トランスロケーションはReelin-Dab1-Rap1-N-カドヘリンという経路で制御されていることが示唆されている。
-（実験報告２）Rap1GAPを遅生まれのニューロン（胎生14.5日）への強制発現すると、多極性移動からロコモーションへの変換が障害される。これはN-カドヘリンの強制発現により、レスキューされる。また、Reelinシグナルを阻害すると想定される細胞内ドメインを欠いたVLDLRdeltaCを強制発現すると、同様に多極性移動からロコモーションへの変換を阻害すること。VLDLRdeltaCの強制発現による異常は、恒常的活性化型Rap1により部分的にレスキューされることから、Reelin-Dab1-Rap1-N-カドヘリン経路により、多極性移動からロコモーションへの変換促進されていることが示唆されている。
-　一方、以下の報告によりリーリンシグナルがRap1を介してインテグリンの機能を制御している可能性が示唆された。
-　Rap1のGAPの一つであるSpaIを弱いプロモーター活性を持つTa1あるいは強いプロモーターであるCAGで強制発現した場合、Ta1ではターミナルトランスロケーションが障害され、CAGでは中間帯からの移動が障害されていた。この結果より、Rap1には中間帯での移動と、ターミナルトランスロケーション、二つの異なる移動過程に関わっている可能性が示唆された。このSpaIの強制発現による異なる位置での移動障害であるが、中間帯での移動障害はN-カドヘリンの強制発現でレスキューされたが、ターミナルトランスロケーションはレスキューされなかったことから、ターミナルトランスロケーションはN-カドヘリンではなく、別の分子が移動を担っていることが示唆された。実際、Rap1の別のエフェクターであるインテグリンが、リーリンシグナルによって、活性化されターミナルトランスロケーションを制御している可能性が示された。
-何故another GEFを想定しているかというと、dominant negative C3GではCPへのentryは阻害せずに、terminal translocationを阻害したから。
-　SpaIはRap1のGAPの一つであるが、これを弱いプロモーター活性を持つTa1で発現させた場合には、ターミナルトランスロケーションが障害されるが、強いプロモーターであるCAGで発現させた場合には、Dab1 KDやDN-C3Gとは異なり、IMZの下方で止まっていた。CAG-SpaIのmigration異常はRap1aの強制発現により有意にレスキューされた。これらの結果より、Rap1はneuronal migrationにおいて二つの機能を持つことが示唆される。一つはCPより下の初期段階の移動過程、もう一つはターミナルトランスロケーションである。さらにTa1によるSpaIの弱い発現ではIMZでのmigrationを阻害しないことから、ターmナルトランスロケーションはIMZ内よりもっとRap1の機能に依存していることが示唆される。N-カドヘリンとCAG-SpaIの共発現は、CPへの神経細胞移動をレスキューしたが、terminal translocationはレスキューしなかった。これはN-カドヘリンとDN-C3Gの発現でも同じ結果になった。これらの結果より、ReelinはDAb1-Crk/CrkL-C3G経路を通じてRap1の機能を、PCZより下で、changeして、他のあるいはさらなるpathwayをterminal translocationやlayer formationの為に制御していることが想定された。
-まとめると、
-Francoは、Rap1-GAPを用いた実験で、E12.5EP->E16.5fixなので、somal translocationがRap1-N-cadのpathwayによって制御されていて、N-カドヘリンはleading prosessのアンアカリングに関与しているのではないか？という主張。もう少し遅い時期でターミナルトランスロケーションやロコモーションはどうか？というところは見ていない。
-JossinはRap1GAPをE14.5にOEし、E17.5で観察した結果より、Rap1はmultipolar migrating zoneからのexitを制御していること、N-cadのcoexpressionによるrescueされることから、ここはN-cadが働いていること、VLDLR delta Cによるmigration異常がRap1CAによりrescueされることを示し、ReelinによりRap1が活性化され、N-カドヘリンがmembraneにリクルートされ、multipolarからbiporlarへの転換がおこるような論調になっている。
-関根君はRap1のGAPの一つであるSpaIをTa1あるいはCAGでOEすると、Ta1ではterminal translocationが障害され、CAGではIMZからのmigrationが障害されていた結果より、Rap1にはIMZでのmigrationと、terminal translocationでのmigration、二つに関わっている可能性を示した。このSpaIによる二つ位置でのmigration異常は、下はN-cadのco-OEでレスキューされたが、上のはrescueされなかったので、また、DN-C3GとN-cadのco-expressionの場合もterminal translocationはrescuesされなかった。