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Signal Transducers and Activator of Transcription 3

1,080 バイト追加, 2012年9月13日 (木) 21:28
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== 活性化のメカニズム ==
 免疫系に作用するサイトカインとして同定された、L-6ファミリーサイトカイン(LIFなど)が細胞膜上のサイトカイン受容体複合体中のサイトカイン特異的結合鎖と結合することで、膜たんぱく質gp130を含む信号伝達鎖の二量体化がおこり、信号伝達鎖の細胞内領域に会合するJAKが活性化され、信号伝達鎖の細胞内領域中のチロシン残基をリン酸化する。リン酸化されたチロシン残基に、転写因子STAT3が自身のSH26ファミリーサイトカイン(LIF含む)等が細胞膜上のサイトカイン受容体複合体中のサイトカイン特異的結合鎖と結合することで、膜たんぱく質gp130を含む信号伝達鎖の二量体化がおこり、信号伝達鎖の細胞内領域に会合するJAKが活性化され、信号伝達鎖の細胞内領域中のチロシン残基をリン酸化する。リン酸化されたチロシン残基に、転写因子STAT3が自身のSH2(src homology 2)ドメインを介して会合、近接したJAKによりチロシンリン酸化(チロシン705)を受けることで活性化する<ref name="ref2"><pubmed> 9685167 </pubmed></ref>。チロシンリン酸化されたSTAT3分子はホモないしヘテロ二量体を形成し核へ移行した後、目的遺伝子の転写を制御する。 。チロシンリン酸化されたSTAT3分子はホモないしヘテロ二量体を形成し核へ移行した後、目的遺伝子の転写を制御する。JAK/STAT3経路はIL-6ファミリーやCNTF、IGF-1など多種類のサイトカインの刺激により活性化する。
== 神経系での働き①:脳内におけるアストロサイト分化誘導 ==
== 神経系での働き④:脊髄損傷時の反応性アストロサイト分化誘導 ==
 脊髄に損傷が起こると炎症反応が発生し、傷周辺の細胞はIL-6ファミリーなどのサイトカインを多量に分泌する。これによりJAK/STAT3経路が活性化し、損傷部で反応性アストロサイトの分化を促進する。反応性アストロサイトは集合し、グリア瘢痕を形成、損傷部の物理的な防壁となる役割を持つが、同時に損傷部に対するニューロンの分化促進を阻害し、神経回路の再形成を妨げるため、神経再生もできなくなるSTAT3経路が活性化し、損傷部で反応性アストロサイトの分化を促進する。反応性アストロサイトは集合し、グリア瘢痕を形成、損傷部の物理的な防壁となる役割を持つ。しかし、JAK/STAT3経路の活性化によって、損傷部に対するニューロンの分化阻害が起こり、神経回路の再形成を妨げるため、神経再生もできなくなる<ref name="ref7"><pubmed> 15048924 </pubmed></ref> == 神経系での働き⑤:ニューロンの生存制御 ==  炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子tumor necrosis factor-α (TNF-α)は神経細胞死を引き起こす。対照的に、インスリン様成長因子insulin-like growth factor-1 (IGF-1)は神経保護効果を発揮する。ラットの大脳新皮質ニューロンの培養系において、高濃度TNF-α添加により誘導される神経細胞死を、IGF-1が阻害することがわかった。これは、JAK/STAT3経路がIGF-1により活性化し、サイトカイン抑制シグナル分子supressors of cytokine signaling 3 (SOCS-3)の発現を促進することで、SOCS-3のフィードバック制御によりTNF-αシグナルを抑制し神経細胞死を阻害するためだと考えられるが、詳しいメカニズムは不明である<ref name="ref8"><pubmed> 15998644 </pubmed></ref>。
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