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[[Image:Palmitoylation Figure1.png|thumb|300px|'''図1 構造''']] 翻訳後修飾の可逆的制御機構は細胞の秩序維持における不可欠なプロセスであり、[[リン酸化]]、[[ユビキチン]]化、[[アセチル化]]などが知られるが、[[脂質修飾]]の一つである''S''-パルミトイル化（''S''-palmitoylation）もその担い手である。 | [[Image:Palmitoylation Figure1.png|thumb|300px|'''図1 構造''']] 翻訳後修飾の可逆的制御機構は細胞の秩序維持における不可欠なプロセスであり、[[リン酸化]]、[[ユビキチン]]化、[[アセチル化]]などが知られるが、[[脂質修飾]]の一つである''S''-パルミトイル化（''S''-palmitoylation）もその担い手である。 | ||
タンパク質の脂質修飾は、脂質付加による疎水性上昇効果から細胞質タンパク質の細胞膜への輸送、膜タンパク質の機能性膜ドメインへの側方輸送、タンパク質－脂質相互作用などにおいて重要な役割を果たす。脂質修飾は主に4つに分類され、1）脂肪酸[[wikipedia:ja:アシル化|アシル化]] | タンパク質の脂質修飾は、脂質付加による疎水性上昇効果から細胞質タンパク質の細胞膜への輸送、膜タンパク質の機能性膜ドメインへの側方輸送、タンパク質－脂質相互作用などにおいて重要な役割を果たす。脂質修飾は主に4つに分類され、1）脂肪酸[[wikipedia:ja:アシル化|アシル化]]、2）[[wikipedia:ja:プレニル化|プレニル化]]、3）[[wikipedia:ja: グリコシルホスファチジルイノシトール|グリコシルホスファチジルイノシトール]]（GPI）化、および4) [[wikipedia:ja:コレステロール|コレステロール]]化である。''S''-パルミトイル化は脂肪酸アシル化修飾の一つであり、''N''-[[ミリストイル化]]とともに最も主要な脂質修飾である<ref><pubmed>17892486</pubmed></ref>。''S''-パルミトイル化は可逆的な[[翻訳後修飾]]であるのに対し、''N''-ミリストイル化は不可逆的な共翻訳時修飾であり、両者は協調的に機能することが多い（詳しくはミリストイル化の項を参照されたい）。 | ||
''S''-パルミトイル化は16炭素鎖飽和脂肪酸のパルミチン酸（C16）がタンパク質のシステイン残基チオール(SH基)にチオエステル結合を介して付加する（図1）。パルミチン酸が一般的であるが、他にも[[wikipedia:ja:ミリスチン酸|ミリスチン酸]]（C14）、[[wikipedia:ja:ステアリン酸|ステアリン酸]]（C18）、その他長鎖脂肪酸が付加される場合もあり、総称して''S''-アシル化（''S''-acylation）と呼ぶこともある。また、パルミチン酸が末端[[wikipedia:ja:アミノ基|アミノ基]]や[[wikipedia:ja:ヒドロキシル基|ヒドロキシル基]]を介してそれぞれ[[wikipedia:ja:アミド結合|アミド結合]]（''N''-パルミトイル化）、[[wikipedia:ja:エステル結合|エステル結合]]（''O''-パルミトイル化）で付加するタンパク質も存在するが、''S''-パルミトイル化とは責任酵素が異なる。本稿では、以後主に''S''-パルミトイル化について概説する。 | ''S''-パルミトイル化は16炭素鎖飽和脂肪酸のパルミチン酸（C16）がタンパク質のシステイン残基チオール(SH基)にチオエステル結合を介して付加する（図1）。パルミチン酸が一般的であるが、他にも[[wikipedia:ja:ミリスチン酸|ミリスチン酸]]（C14）、[[wikipedia:ja:ステアリン酸|ステアリン酸]]（C18）、その他長鎖脂肪酸が付加される場合もあり、総称して''S''-アシル化（''S''-acylation）と呼ぶこともある。また、パルミチン酸が末端[[wikipedia:ja:アミノ基|アミノ基]]や[[wikipedia:ja:ヒドロキシル基|ヒドロキシル基]]を介してそれぞれ[[wikipedia:ja:アミド結合|アミド結合]]（''N''-パルミトイル化）、[[wikipedia:ja:エステル結合|エステル結合]]（''O''-パルミトイル化）で付加するタンパク質も存在するが、''S''-パルミトイル化とは責任酵素が異なる。本稿では、以後主に''S''-パルミトイル化について概説する。 | ||
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=== ''S''-パルミトイル化酵素の発見とその反応機構 === | === ''S''-パルミトイル化酵素の発見とその反応機構 === | ||
[[Image:Palmitoylation Figure2.png|thumb|right|400px|'''図2 DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素''']] | [[Image:Palmitoylation Figure2.png|thumb|right|400px|'''図2 DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素''']] | ||
2002年に[[wikipedia:ja:酵母|酵母]]を用いた[[wikipedia:Forward genetics|順行性遺伝学]]的手法によりErf2/Erf4複合体<ref name=Lobo><pubmed>12193598</pubmed></ref>、Akr-1<ref name=Amy><pubmed>12370247</pubmed></ref>が''S''- | 2002年に[[wikipedia:ja:酵母|酵母]]を用いた[[wikipedia:Forward genetics|順行性遺伝学]]的手法によりErf2 (effector of Ras function 2)/Erf4複合体<ref name=Lobo><pubmed>12193598</pubmed></ref>、Akr-1<ref name=Amy><pubmed>12370247</pubmed></ref>が''S''-パルミトイルアシル転移酵素として同定された。Erf2は4回膜貫通タンパク質でErf4と複合体を形成してRas2のパルミトイル化を担う。Akr-1（ankyrin repeat containing-1）は酵母[[カゼインキナーゼ]]Yck2をパルミトイル化する。相同性解析の結果これらはともに複数回の膜貫通領域に加えて、細胞質内領域に約50アミノ酸からなるシステインリッチドメイン（cysteine rich domain; CRD）を有しており、このドメイン内にパルミトイル化に不可欠なDHHC（Asp-His-His-Cys）配列を有していた（図2A）。[[wikipedia:ja:ゲノム|ゲノム]]データベース上、酵母では7種類、[[wikipedia:ja:哺乳動物|哺乳動物]]では24種類のDHHCファミリータンパク質が存在する（図2B；表2）。これまで、パルミトイル化反応がパルミトイル-CoA存在下で非酵素的に進行することも知られていたが、少なくとも酵母ではDHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素が細胞内のパルミトイル化の大部分を担っていることが示された<ref name=Amy_Cell><pubmed>16751107</pubmed></ref>。また哺乳類のDHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素遺伝子を用いた活性スクリーニング法(下記参照)などにより、24種類のうちのほとんどが何かしらの基質に対して酵素活性を示すことが明らかになってきた（表2）。DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素は、CRDの相同性からさらにサブファミリーに分類できる（図2B）。DHHC酵素の基質特異性は、サブファミリーごとに保存される傾向にあり、またひとつの基質は複数のDHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素により修飾されうる（表2）。 | ||
GFP融合DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素を過剰発現させた系で局在が調べられており、ほとんどが[[wikipedia:ja:小胞体|小胞体]]または[[wikipedia:ja:ゴルジ体|ゴルジ体]]に存在しており、一部細胞膜に局在していた（表2）<ref><pubmed>16647879</pubmed></ref>。したがって発現部位の特異性は低いと思われるが、DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素の発現量の少なさゆえに[[wikipedia:ja: 抗体|抗体]]による特異的検出が難しく、内在性DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素の局在に関してはほとんど明らかにされていない。最近の特異的抗体を用いた局在解析の結果、DHHC2は過剰発現系では小胞体/[[ゴルジ体]]に確認されたのに対して、内在性DHHC2は小胞（vesicle）上にも局在していた。その一方で、同じく過剰発現系でゴルジ体に見られたDHHC3は内在性酵素もゴルジ体に局在していた<ref name=Jun_J_Cell_Biol><pubmed>19596852</pubmed></ref>。DHHC2および3は複数の基質において重複が確認されている。DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素それぞれの細胞内局在が''S''-パルミトイル化反応の時間・空間的制御機構に関与する可能性を示唆している。 | GFP融合DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素を過剰発現させた系で局在が調べられており、ほとんどが[[wikipedia:ja:小胞体|小胞体]]または[[wikipedia:ja:ゴルジ体|ゴルジ体]]に存在しており、一部細胞膜に局在していた（表2）<ref><pubmed>16647879</pubmed></ref>。したがって発現部位の特異性は低いと思われるが、DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素の発現量の少なさゆえに[[wikipedia:ja: 抗体|抗体]]による特異的検出が難しく、内在性DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素の局在に関してはほとんど明らかにされていない。最近の特異的抗体を用いた局在解析の結果、DHHC2は過剰発現系では小胞体/[[ゴルジ体]]に確認されたのに対して、内在性DHHC2は小胞（vesicle）上にも局在していた。その一方で、同じく過剰発現系でゴルジ体に見られたDHHC3は内在性酵素もゴルジ体に局在していた<ref name=Jun_J_Cell_Biol><pubmed>19596852</pubmed></ref>。DHHC2および3は複数の基質において重複が確認されている。DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素それぞれの細胞内局在が''S''-パルミトイル化反応の時間・空間的制御機構に関与する可能性を示唆している。 | ||
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| DHHC2 | | DHHC2 | ||
| ZDHHC2 | | ZDHHC2 | ||
| PSD-95, SNAP25, eNOS, Nde1, CD151, | | PSD-95, SNAP25, eNOS, Nde1, CD151, [[ABCトランスポーター]]A1<br> | ||
| 小胞体/ゴルジ体<br> | | 小胞体/ゴルジ体<br> | ||
| 癌<br> | | 癌<br> | ||
|- | |- | ||
| DHHC3<br> | | DHHC3<br> | ||
| | | ZDHHC3<br>GODZ<br> | ||
ZDHHC3 | |||
GODZ<br> | |||
| PSD-95, SNAP25, Gαs, GABAAγ2, eNOS,<br> | | PSD-95, SNAP25, Gαs, GABAAγ2, eNOS,<br> | ||
| ゴルジ体<br> | | ゴルジ体<br> | ||
| 116行目: | 112行目: | ||
| DHHC8<br> | | DHHC8<br> | ||
| ZDHHC8<br> | | ZDHHC8<br> | ||
| PSD-95, SNAP25, eNOS, | | PSD-95, SNAP25, eNOS, パラレンミン1<br> | ||
| ゴルジ体<br> | | ゴルジ体<br> | ||
| 統合失調症<br> | | 統合失調症<br> | ||
| 140行目: | 136行目: | ||
| DHHC12<br> | | DHHC12<br> | ||
| ZDHHC12<br> | | ZDHHC12<br> | ||
| | | ABCトランスポーターA1<br> | ||
| 小胞体/ゴルジ体<br> | | 小胞体/ゴルジ体<br> | ||
| <br> | | <br> | ||
| 169行目: | 165行目: | ||
|- | |- | ||
| DHHC17<br> | | DHHC17<br> | ||
| | | ZDHHC17 <br>HIP14 | ||
ZDHHC17 | |||
| SNAP25, ハンチンチン, <br> | | SNAP25, ハンチンチン, <br> | ||
| ゴルジ体<br> | | ゴルジ体<br> | ||
| 192行目: | 184行目: | ||
| DHHC20<br> | | DHHC20<br> | ||
| ZDHHC20<br> | | ZDHHC20<br> | ||
| BACE1, | | BACE1, ABCトランスポーターA1<br> | ||
| 細胞膜<br> | | 細胞膜<br> | ||
| <br> | | <br> | ||
| 198行目: | 190行目: | ||
| DHHC21<br> | | DHHC21<br> | ||
| ZDHHC21<br> | | ZDHHC21<br> | ||
| eNOS, Lck, Fyn, | | eNOS, Lck, Fyn, ABCトランスポーターA1<br> | ||
| 細胞膜<br> | | 細胞膜<br> | ||
| <br> | | <br> | ||
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=== MBOAT アシルトランスフェラーゼファミリー === | === MBOAT アシルトランスフェラーゼファミリー === | ||
上記の通り少数ではあるが''N''-パルミトイル化タンパク質が存在する。主に細胞外分泌タンパク質にみられる。[[ソニックヘッジホッグ]] | 上記の通り少数ではあるが''N''-パルミトイル化タンパク質が存在する。主に細胞外分泌タンパク質にみられる。[[ソニックヘッジホッグ]]が代表的であり、[[wikipedia:Hhat|ヘッジホッグアシルトランスフェラーゼ]]（Hedgehog acyltransferase : Hhat）により''N''-パルミトイル化される。HhatはMBOAT（membrane-bound O-acyltransferase）に属している。MBOATは複数回膜貫通タンパク質であり、相同性があるタンパク質の配列の解析からMBOATのパルミトイル化酵素活性に重要なアミノ酸が明らかにされている<ref><pubmed>20585641</pubmed></ref>。 | ||
== ''S''-パルミトイル化の生理機能 | == ''S''-パルミトイル化の生理機能== | ||
=== 概説 === | === 概説 === | ||
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細胞質タンパク質に対するS-パルミトイル化はタンパク質合成直後にER膜やゴルジ膜に存在する''S''-パルミトイルアシル転移酵素により行われる。その結果、タンパク質の疎水性が著しく上昇し、パルミトイル化タンパク質は細胞膜近傍へ輸送され、細胞膜に繋ぎとめられる（図3A）。続いて細胞膜に繋ぎとめられたパルミトイル化タンパク質はPPTにより脱パルミトイル化されると細胞膜から解放され、細胞質あるいはゴルジ体表面へと輸送される。最近、生細胞イメージングにより、H-Ras やGα<sub>q</sub>などのS-パルミトイル化タンパク質が、パルミトイルサイクルに応じて、細胞膜とゴルジ体の間をシャトリングする現象が明らかになった<ref><pubmed>15705808</pubmed></ref><ref name=Tsutsumi><pubmed>19001095</pubmed></ref>。 Gα<sub>q</sub>の'''S''-パルミトイルアシル転移酵素であるDHHC3はゴルジ体膜上で機能しており、''S''-パルミトイルアシル転移酵素の局在部位と活性がシャトリングの場所と速度を規定すると考えられる<ref name=Tsutsumi><pubmed>19001095</pubmed></ref>。 | 細胞質タンパク質に対するS-パルミトイル化はタンパク質合成直後にER膜やゴルジ膜に存在する''S''-パルミトイルアシル転移酵素により行われる。その結果、タンパク質の疎水性が著しく上昇し、パルミトイル化タンパク質は細胞膜近傍へ輸送され、細胞膜に繋ぎとめられる（図3A）。続いて細胞膜に繋ぎとめられたパルミトイル化タンパク質はPPTにより脱パルミトイル化されると細胞膜から解放され、細胞質あるいはゴルジ体表面へと輸送される。最近、生細胞イメージングにより、H-Ras やGα<sub>q</sub>などのS-パルミトイル化タンパク質が、パルミトイルサイクルに応じて、細胞膜とゴルジ体の間をシャトリングする現象が明らかになった<ref><pubmed>15705808</pubmed></ref><ref name=Tsutsumi><pubmed>19001095</pubmed></ref>。 Gα<sub>q</sub>の'''S''-パルミトイルアシル転移酵素であるDHHC3はゴルジ体膜上で機能しており、''S''-パルミトイルアシル転移酵素の局在部位と活性がシャトリングの場所と速度を規定すると考えられる<ref name=Tsutsumi><pubmed>19001095</pubmed></ref>。 | ||
膜タンパク質に対するS-パルミトイル化も細胞質タンパク質と同様にゴルジ膜の''S''-パルミトイルアシル転移酵素により行われる。膜タンパク質はS-パルミトイル化とは無関係にゴルジ体から細胞膜へ輸送されるが、S-パルミトイル化は[[脂質ラフト]]を代表とする細胞膜上の微小ドメインへの輸送（図3A、図3B-a）、タンパク質―タンパク質相互作用（図3B-b,c）、コンフォメーション変化によるタンパク質の活性制御において重要であると考えられている。 | 膜タンパク質に対するS-パルミトイル化も細胞質タンパク質と同様にゴルジ膜の''S''-パルミトイルアシル転移酵素により行われる。膜タンパク質はS-パルミトイル化とは無関係にゴルジ体から細胞膜へ輸送されるが、S-パルミトイル化は[[脂質ラフト]]を代表とする細胞膜上の微小ドメインへの輸送（図3A、図3B-a）、タンパク質―タンパク質相互作用（図3B-b,c）、コンフォメーション変化によるタンパク質の活性制御において重要であると考えられている。 | ||
脂質ラフトはコレステロールや[[wikipedia:ja:スフィンゴ脂質|スフィンゴ脂質]]を多く含む脂質秩序相で、エンドサイトーシス、細胞－細胞間接着、細胞－細胞外マトリックス相互作用などにおける機能性膜微小ドメインとして知られる。パルミチン酸はコレステロールやスフィンゴ脂質に対して高い親和性を示すことが知られており、''S''-パルミトイル化は脂質ラフトにおけるタンパク質集積、複合体形成において重要な役割を担っていると考えられている。神経細胞における[[シナプス]]前膜および後膜や免疫細胞における免疫細胞間インターフェース（免疫シナプス）は脂質ラフトを含む膜局所構造で、この部位に集積するタンパク質についてS-パルミトイル化の生理学的意義が盛んに解析されているため紹介する。 | 脂質ラフトはコレステロールや[[wikipedia:ja:スフィンゴ脂質|スフィンゴ脂質]]を多く含む脂質秩序相で、エンドサイトーシス、細胞－細胞間接着、細胞－細胞外マトリックス相互作用などにおける機能性膜微小ドメインとして知られる。パルミチン酸はコレステロールやスフィンゴ脂質に対して高い親和性を示すことが知られており、''S''-パルミトイル化は脂質ラフトにおけるタンパク質集積、複合体形成において重要な役割を担っていると考えられている。神経細胞における[[シナプス]]前膜および後膜や免疫細胞における免疫細胞間インターフェース（免疫シナプス）は脂質ラフトを含む膜局所構造で、この部位に集積するタンパク質についてS-パルミトイル化の生理学的意義が盛んに解析されているため紹介する。 | ||
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=== 神経細胞における''S''-パルミトイル化の機能 === | === 神経細胞における''S''-パルミトイル化の機能 === | ||
神経細胞は[[軸索]]と[[樹状突起]]という機能の異なる突起を有する高度に極性化した細胞で、シナプスという微少な接着部位を介して、細胞間の情報伝達が行われている。このシナプス前膜（軸索側：シナプス前膜）と後膜（樹状突起側：シナプス後膜）には、シナプス伝達に関わる特殊なタンパク質が局在化しているが、これら多くのシナプスタンパク質が''S''-パルミトイル化されることが知られている<ref name=Rujun><pubmed>19092927</pubmed></ref><ref name=YukoFukata_NatRevNeurosci><pubmed>20168314</pubmed></ref>。PSD-95はシナプス後膜の足場タンパク質として、[[AMPA型グルタミン酸受容体]](AMPA受容体)などの様々な膜タンパク質のシナプス局在を制御する。細胞膜貫通領域を有さないPSD-95がポストシナプス膜直下に局在化するためには、''S''-パルミトイル化が必須である。PSD-95の''S''- | 神経細胞は[[軸索]]と[[樹状突起]]という機能の異なる突起を有する高度に極性化した細胞で、シナプスという微少な接着部位を介して、細胞間の情報伝達が行われている。このシナプス前膜（軸索側：シナプス前膜）と後膜（樹状突起側：シナプス後膜）には、シナプス伝達に関わる特殊なタンパク質が局在化しているが、これら多くのシナプスタンパク質が''S''-パルミトイル化されることが知られている<ref name=Rujun><pubmed>19092927</pubmed></ref><ref name=YukoFukata_NatRevNeurosci><pubmed>20168314</pubmed></ref>。PSD-95はシナプス後膜の足場タンパク質として、[[AMPA型グルタミン酸受容体]](AMPA受容体)などの様々な膜タンパク質のシナプス局在を制御する。細胞膜貫通領域を有さないPSD-95がポストシナプス膜直下に局在化するためには、''S''-パルミトイル化が必須である。PSD-95の''S''-パルミトイル化レベルはAMPA受容体のシナプス後膜への集積数を規定するので、シナプス伝達効率を制御しうる重要な翻訳後修飾である。DHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素のうちDHHC2/15およびDHHC3/7サブファミリーがPSD-95に対する''S''-パルミトイルアシル転移酵素活性を有している<ref name=MasakiFukata_Neuron><pubmed>15603741</pubmed></ref>。[[海馬]]神経細胞においてはDHHC2とDHHC3がPSD-95のシナプス局在に必須の''S''-パルミトイルアシル転移酵素であること、それぞれは神経細胞の違った場所で機能しており、特にDHHC2が樹状突起のシナプス近傍で神経活動を感受してPSD-95のパルミトイル化レベルを制御することが示された <ref name=Jun_J_Cell_Biol><pubmed>19596852</pubmed></ref>。また、最近AMPA受容体や[[NMDA型グルタミン酸受容体]]もパルミトイル化されることが示されている<ref><pubmed>19874789</pubmed></ref>。 | ||
=== 免疫細胞における''S''-パルミトイル化の機能 === | === 免疫細胞における''S''-パルミトイル化の機能 === | ||
[[wikipedia:ja:T細胞|T細胞]]シグナル伝達における主要な因子、T細胞受容体[[wikipedia:CD4|CD4]]および[[wikipedia:CD8|CD8]]、[[アダプタータンパク質]]LAT、Cbp/ | [[wikipedia:ja:T細胞|T細胞]]シグナル伝達における主要な因子、T細胞受容体[[wikipedia:CD4|CD4]]および[[wikipedia:CD8|CD8]]、[[アダプタータンパク質]]LAT、Cbp/PAG、SrcキナーゼファミリーLck、Fynが''S''-パルミトイル化される。これらはパルミトイル化により脂質ラフトに凝集し、T細胞の活性化に重要であると考えられている。また、T細胞の活性化に伴い、Lckのパルミトイル化レベルが大きく変動することが示されている。DHHC21がLckやFynのPATとして同定されている<ref><pubmed>19956733</pubmed></ref>(表2)が、T細胞機能におけるDHHC21の生理機能については、現時点では明らかになっていない。 | ||
== パルミトイル化修飾の解析方法 == | == パルミトイル化修飾の解析方法 == | ||
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==== ハンチントン病 ==== | ==== ハンチントン病 ==== | ||
[[ハンチントン病]] | [[ハンチントン病]]は遺伝性精神神経疾患の一つであり、[[舞踏運動]]を中心とする[[不随意運動]]や[[認知症]]などの精神障害を特徴とする難病である。DHHC17はもともとハンチントン病の原因遺伝子である[[ハンチンチン]]の結合タンパク質のひとつ（HIP14）として同定され、のちにDHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素として分類された。DHHC17/HIP14はHuntingtinをパルミトイル化し、ハンチンチンのパルミトイル化レベルの低下は[[神経毒性]]を誘発することが知られている<ref><pubmed>16699508</pubmed></ref>。 | ||
==== X連鎖精神発達遅滞 ==== | ==== X連鎖精神発達遅滞 ==== | ||
男性に発症する難病である[[X連鎖精神発達遅滞]] | 男性に発症する難病である[[X連鎖精神発達遅滞]]の関連遺伝子としてDHHC9およびDHHC15が同定されているが、これらDHHCファミリー''S''-パルミトイルアシル転移酵素の基質と病態の関連については、まだ明らかになっていない。 | ||
=== 癌 === | === 癌 === | ||
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<references /> | <references /> | ||
(執筆者：関谷敦志、深田優子、深田正紀 編集委員：林 康紀） | |||