「プロスタグランジン」の版間の差分

英：prostaglandin、英略語：PG、独：Prostaglandine、仏：prostaglandine<br>  

　プロスタグランジンは五員環構造を含む20個の炭素鎖からなる生理活性[[wikipedia:ja:脂質|脂質]]である<ref name="ref1"><pubmed>116251</pubmed></ref>。プロスタグランジンと構造の類似した[[トロンボキサン]]を併せてプロスタノイド（prostanoid）と称する。1930年に[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]の[[wikipedia:ja:精液|精液]]に含まれる[[wikipedia:ja:子宮|子宮]]収縮物質として発見された。[[wikipedia:ja:非ステロイド性抗炎症薬|非ステロイド性抗炎症薬]]（NSAID）の抗[[wikipedia:ja:炎症|炎症]]作用、[[wikipedia:ja:鎮痛|鎮痛]]作用、[[wikipedia:ja:解熱|解熱]]作用は、主にプロスタノイドの合成阻害によると考えられている<ref name="ref2"><pubmed>9597150</pubmed></ref>。生体には五員環構造の側鎖や炭素鎖の二重結合の数の異なる多種のプロスタノイドが存在するが、これまでの研究では主にプロスタグランジンD₂ （PGD₂）、プロスタグランジンE₂（PGE₂）、プロスタグランジンF_2α（PGF_2α）、 プロスタサイクリン（プロスタグランジンI₂、PGI₂）、トロンボキサンA₂（TXA₂）の役割が解析されてきた。PGD₂、PGE₂、PGF_2α、PGI₂、TXA₂はDP、EP、FP、IP、TPと呼ばれる特異的な[[Gタンパク質共役型受容体]]を介して、多様な生理機能、病態生理機能に関わる<ref name="ref3"><pubmed>21357250</pubmed></ref>。これらの機能には、[[wikipedia:ja:循環器|循環器]]・[[wikipedia:ja:消化器|消化器]]・[[wikipedia:ja:骨|骨]]の[[wikipedia:ja:恒常性|恒常性]]維持、[[wikipedia:ja:卵巣|卵巣]]や子宮といった[[wikipedia:ja:生殖器|生殖器]]の機能、局所炎症に伴う[[wikipedia:ja:血管透過性|血管透過性]]亢進や[[wikipedia:ja:疼痛|疼痛]]惹起、[[wikipedia:ja:細胞性免疫|細胞性免疫]]応答、[[睡眠]]、疾病時の発熱や[[wikipedia:ja:内分泌|内分泌]]応答、[[神経変性疾患]]や[[脳虚血]]に伴う[[神経細胞死]]、脳機能的充血、[[シナプス可塑性]]や[[記憶学習]]、[[心理ストレス]]下での[[情動]]制御などが含まれる。

[[Image:ProstanoidSignaling.jpg|thumb|350px|'''図　プロスタグランジン合成経路''']]

　PGD₂、PGE₂、PGF_2α、PGI₂、TXA₂は、それぞれ[[DP]]、[[EP]]、[[FP]]、[[IP]]、[[TP]]と呼ばれるGタンパク質共役型受容体に結合して作用を発揮する<ref name="ref3" />。DPには[[DP1]]と[[DP2]]が、EPには[[EP1]]、[[EP2]]、[[EP3]]、[[EP4]]が存在し、それぞれ異なる遺伝子によりコードされている。  

　このように、プロスタグランジンの生合成や作用に関わる分子種は多岐にわたるが、PGを標的とした従来の化合物は特異性が低く、各種PGの作用機序は長らく不明であった。PG生合成酵素群やPG受容体の同定とクローニングが進み、[[遺伝子欠損マウス]]や特異的阻害薬が開発されたことで、各種PGとその受容体の特異的な役割が解明されてきた。本稿では、脳機能と関連の深い機能に限って紹介する。<br>  

| PGD₂  

| G_s: cAMP上昇  

|-

| EP2  

| PGE₂  

| G_s: cAMP上昇  

|-

| EP4  

| PGE₂  

| 細胞内Ca²⁺上昇<br>（G蛋白は不明）  

|-

| FP  

=== HPA系活性化  ===

　LPS投与によるHPA系活性化にはタイミングによって異なるPGE₂生成機構が関与する。すなわちCOX-2やmPGES-1の欠損マウスではLPS投与から6時間後の[[コルチコステロン]]放出は減弱するが、LPS投与から1時間後では減弱を認めない<ref name="ref29"><pubmed>19193887</pubmed></ref>。LPS投与により脳内の血管内皮細胞におけるCOX-2とmPGES-1の発現が共に誘導されることから、LPSによるHPA系活性化の後期相に血管内皮からのPGE2産生が関与する可能性が示唆される。一方、COX-1欠損マウスではLPS投与から1時間後のコルチコステロン上昇が消失するのに対し、6時間後のコルチコステロン上昇は正常であることから、HPA系活性化の初期相にはCOX-1を介したPG産生が関わる<ref name="ref30"><pubmed>20034541</pubmed></ref>。COX-1特異的阻害薬の脳室内投与によりLPS投与によるHPA系活性化の初期相が阻害されることから、COX-1の作用点は脳内であると考えられる<ref name="ref31"><pubmed>19828811</pubmed></ref>。生理的条件下ではCOX-1はミクログリアや血管周囲マクロファージに発現しているが、LPS投与により速やかに血管内皮に誘導されることが報告されている<ref name="ref31" />。

　脳内のPGE₂は、疾病応答のみならず、心理[[ストレス]]下での情動制御にも関与することが示されている<ref name="ref53"><pubmed>21116297</pubmed></ref>。EP1欠損マウスは、[[社会行動]]の破綻と[[攻撃性]]の亢進、断崖からの異常な飛び降り行動、[[音驚愕反応]]の亢進を呈する<ref name="ref54"><pubmed>16247016</pubmed></ref>。一方、[[オープンフィールド]]における運動量、[[高架式十字迷路]]における[[不安行動]]、[[Y字迷路]]における短期[[記憶]][[学習]]、ホームケージにおける行動には明らかな異常を認めない。これらの行動異常から、心理ストレス下での衝動性制御におけるEP1の役割が提唱されている。この行動異常の一部はEP1阻害薬投与により再現される。さらにEP1アゴニストの脳室内投与により攻撃性が抑制されることから、EP1の作用点は脳内にあることが示唆された<ref name="ref54" />。

=== シナプス可塑性と記憶学習  ===

　海馬へのPG合成阻害薬の投与により、[[迷路|水迷路試験]]における海馬依存的な長期的[[空間学習]]の障害が認められる<ref name="ref58"><pubmed> 11917005 </pubmed></ref>。さらにEP2欠損マウスでも海馬依存的な[[文脈型恐怖条件付け]]<ref name="ref59"><pubmed> 19416671 </pubmed></ref>や水迷路試験による長期的空間学習<ref name="ref60"><pubmed> 19012750 </pubmed></ref>が障害されるとの報告がある。この行動異常に合致し、EP2欠損マウスでは海馬の複数のシナプスで[[シナプス長期可塑性]]の異常が報告されている<ref name="ref59" /><ref name="ref60" />。一方で、海馬でのIL-1βの過剰発現は海馬でのPGE₂産生と同時に、海馬依存的な文脈型恐怖条件付けの障害を惹起するが、この両者がCOX-1欠損マウスでは見られない<ref name="ref61"><pubmed> 20412387 </pubmed></ref>。さらに背側海馬へのPGE₂の局所投与により、海馬依存的な文脈型恐怖条件付けが障害される<ref name="ref62"><pubmed> 18035502 </pubmed></ref>。これらの結果は、海馬機能における生理的なPGE₂の役割に対し、過度のPGE₂産生は海馬機能を障害する可能性を示唆している。

=== 脳機能的充血  ===

=== 高血圧  ===

=== 神経細胞死  ===

　神経細胞死におけるPGE₂の作用機序についてはPGE受容体欠損マウスを用いた解析から、少なくともEP1、EP2、EP3の関与が示されている。[[NMDA]]の局所投与による神経細胞死や[[脳虚血]]による[[梗塞]]巣はEP1阻害薬投与やEP1欠損マウスでは減弱する<ref name="ref71"><pubmed>16432513</pubmed></ref><ref name="ref72"><pubmed>17600836</pubmed></ref>。興奮毒性には細胞内Ca2+上昇が重要であるが、NMDA刺激による[[Na+-Ca2+交換輸送体|Na⁺-Ca²⁺交換輸送体]]の機能低下と細胞内Ca²⁺上昇にEP1が関与することが遺伝子欠損マウスと特異的阻害薬により示されている<ref name="ref71" />。

　EP3の活性化は興奮毒性による神経細胞死を促進することが示されている。大脳皮質へのNMDA局所投与や海馬スライスへのグルタミン酸投与による神経細胞死はEP3の機能阻害により減弱し、EP3アゴニストにより増強する<ref name="ref79"><pubmed>17275922</pubmed></ref><ref name="ref80"><pubmed>20590584</pubmed></ref>。[[カイニン酸]]投与による神経細胞死に伴い、血管周囲に隣接する[[アストロサイト]]の突起endfeetにはEP3の発現が誘導され<ref name="ref70" />、さらにカイニン酸投与によるアストロサイトでの細胞内Ca²⁺濃度上昇にEP3が関与していることが薬理学的に示されている<ref name="ref81"><pubmed>21219953</pubmed></ref>。これらの結果から、カイニン酸による血管内皮からのPGE₂がアストロサイトのEP3に作用する可能性が指摘されている。

=== アルツハイマー病  ===

=== 筋萎縮性側索硬化症  ===

=== 精神疾患  ===

　一方、[[選択的セロトニン再取り込み阻害薬]]([[SSRI]])である[[シタロプラム]]や[[フルオキセチン]]は、前頭前皮質での[[炎症性サイトカイン]]の発現誘導や[[尾懸垂試験]]や[[強制水泳試験]]での[[抑うつ様行動]]を抑制するが、SSRIのこれらの作用がNSAIDである[[イブプロフェン]]や[[アスピリン]]で阻害されることが報告された<ref name="ref91"><pubmed>21518864</pubmed></ref>。さらに、[[シタロプラム]]服用によるうつ病の寛解率は、NSAID服用群の方が非服用群よりも有意に低いことも示く、SSRIの治療効果にもPGが関与する可能性が示唆されている<ref name="ref91" />。

== 関連項目  ==

== 参考文献 ==