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カテニンは、[[細胞間接着]]の必須因子である[[接着分子]][[カドヘリン]]の中の[[クラシックカドヘリン]]と複合体（カドヘリン·カテニン複合体）を形成するタンパクの総称である<ref name=ref1><pubmed> 2788574 </pubmed></ref>（図1）。カドヘリン·カテニン複合体中のカテニンのうち、α–カテニンは[[細胞骨格]]との連結、β–カテニンはカドヘリンとα–カテニンとの結合を担っており、どちらもカドヘリンによる細胞接着に必須である。p120–カテニンはエンドサイト–シスを介してカドヘリンの発現量の調節を行っている<ref name=ref2><pubmed> 20164302 </pubmed></ref>。細胞接着とは別の働きとして、β–カテニンは[[Wnt]]/β–カテニンシグナルにおいて重要な役割を果たし、[[wikipedia:ja:|遺伝子発現]]調節を行う。α–カテニンも増殖のシグナルを調節する因子として研究が進んでいる（図2）。カテニンは脳の形態形成、神経細胞の伸長、[[シナプス形成]]などにも重要な働きをしている<ref name=ref3><pubmed> 19401831 </pubmed></ref>（図3）。 | |||
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===α–カテニン=== | ===α–カテニン=== | ||
α–カテニンはβ–カテニンと[[アクチン]] | α–カテニンはβ–カテニンと[[アクチン]]線維とに結合する。カドヘリン接着活性は、α–カテニンによって支えられており、その役割はカドヘリン·カテニン複合体とアクチン線維との結合であると考えられている<ref name=ref4><pubmed> 1638632 </pubmed></ref>。α–カテニンが発現していなければ、カドヘリンが発現していても、接着分子としてのカドヘリンは実質的に機能しない。 | ||
組織全般にはαE–カテニンが発現し、神経系にはαN–カテニン特異的に発現している。発生中の中枢神経系では、[[神経前駆細胞]]にはαE–カテニンが発現しているが、それが神経細胞に[[分化]]するとαE–カテニンの発現は見られなくなり、αN–カテニンが発現するようになる<ref name=ref5><pubmed> 16543460 </pubmed></ref>。 | |||
α–カテニンはβ–カテニンとはN末端で結合し、C末端ではアクチン線維と結合する。このC末端のアクチン線維結合領域の重要性は、[[ショウジョウバエ]]の形態形成<ref name=ref6><pubmed> 23417122 </pubmed></ref>や[[マウス]]の発生<ref name=ref7><pubmed> 9023354 </pubmed></ref>において示されている。α–カテニンは[[ビンキュリン]]、[[エプリン]]、[[ZO–1]]、[[αアクチニン]]などのアクチン結合タンパク質とも結合するので、それらの結合を介して間接的にアクチン線維を連結している可能性もある<ref name=ref8><pubmed> 22084304 </pubmed></ref>。 | |||
さらに、α–カテニンは、アドヘレンス·ジャンクションにおいて細胞間の張力を感知·伝達する分子であることが示され、動的なアドへレンス·ジャンクション形成に重要であると考えられる<ref name=ref9><pubmed> 20453849 </pubmed></ref>。 | さらに、α–カテニンは、アドヘレンス·ジャンクションにおいて細胞間の張力を感知·伝達する分子であることが示され、動的なアドへレンス·ジャンクション形成に重要であると考えられる<ref name=ref9><pubmed> 20453849 </pubmed></ref>。 | ||
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===δ–カテニン=== | ===δ–カテニン=== | ||
====p120–カテニン==== | ====p120–カテニン==== | ||
p120–カテニンはそのアルマジロ反復配列で、カドヘリンの細胞膜に近接した細胞質領域と結合する。もともとは、強く[[チロシンリン酸化]]をうける分子として同定された<ref name=ref18><pubmed> 2469003 </pubmed></ref>。p120–カテニンは、カドヘリンとの結合を介してカドヘリンのエンドサイト–シスを抑制し、細胞膜上のカドヘリン量を維持する。チロシンリン酸化はp120–カテニンのカドヘリンとの結合解除に寄与する。このカドヘリンのp120–カテニン結合領域内には、そのエンドサイト–シスシグナルが存在し、カドヘリンにp120–カテニンが結合することによって、そのシグナルがマスクされ、その結果としてカドヘリンは細胞内に取り込まれないようになっているという機構が近年示されている<ref name=ref19><pubmed> 20371349 </pubmed></ref> <ref name=ref20><pubmed> 23071156 </pubmed></ref>。カドヘリンの接着活性がない大腸癌由来の[[細胞株]]を用いた解析からは、p120–カテニンはカドヘリンと結合することで接着活性を抑制する結合因子であることが示された<ref name=ref21><pubmed> 10225956 </pubmed></ref>。カドヘリンの発現量の低下は悪性腫瘍組織でみられる特徴の一つあるが<ref name=ref22><pubmed> 10647931 </pubmed></ref>、 そのような腫瘍組織のいくつかの種類では、p120–カテニンが細胞膜に局在できないことによってカドヘリンのエンドサイト–シスが亢進されると解釈される<ref name=ref23><pubmed> 12492499 </pubmed></ref>。また、p120– | p120–カテニンはそのアルマジロ反復配列で、カドヘリンの細胞膜に近接した細胞質領域と結合する。もともとは、強く[[チロシンリン酸化]]をうける分子として同定された<ref name=ref18><pubmed> 2469003 </pubmed></ref>。p120–カテニンは、カドヘリンとの結合を介してカドヘリンのエンドサイト–シスを抑制し、細胞膜上のカドヘリン量を維持する。チロシンリン酸化はp120–カテニンのカドヘリンとの結合解除に寄与する。このカドヘリンのp120–カテニン結合領域内には、そのエンドサイト–シスシグナルが存在し、カドヘリンにp120–カテニンが結合することによって、そのシグナルがマスクされ、その結果としてカドヘリンは細胞内に取り込まれないようになっているという機構が近年示されている<ref name=ref19><pubmed> 20371349 </pubmed></ref> <ref name=ref20><pubmed> 23071156 </pubmed></ref>。カドヘリンの接着活性がない大腸癌由来の[[細胞株]]を用いた解析からは、p120–カテニンはカドヘリンと結合することで接着活性を抑制する結合因子であることが示された<ref name=ref21><pubmed> 10225956 </pubmed></ref>。カドヘリンの発現量の低下は悪性腫瘍組織でみられる特徴の一つあるが<ref name=ref22><pubmed> 10647931 </pubmed></ref>、 そのような腫瘍組織のいくつかの種類では、p120–カテニンが細胞膜に局在できないことによってカドヘリンのエンドサイト–シスが亢進されると解釈される<ref name=ref23><pubmed> 12492499 </pubmed></ref>。また、p120–カテニンは細胞膜直下のアクチン線維動態も制御している。p120–カテニンはアクチン細胞骨格動態の主要な制御因子である低分子量Gタンパク[[RhoA]]と結合し、RhoAの活性化を抑制し、一方で糸状仮足や葉状仮足の発達につながる膜直下のアクチン細胞骨格の再編成に必要な他の低分子量Gタンパク[[Rac]]や[[Cdc42]]を活性化することで、細胞接着形成の初期段階においてアクチン細胞骨格の再編成を促進すると考えられている<ref name=ref24><pubmed> 17194753 </pubmed></ref>。細胞質におけるRhoAとの結合はp120–カテニンのリン酸化に依存している<ref name=ref24><pubmed> 17194753 </pubmed></ref>が、先に述べたように、p120–カテニンのリン酸化の増加がカドヘリンの接着活性の低下に働くことを考えあわせると、p120–カテニンのリン酸化の制御は細胞接着と細胞運動の適切な均衡をとるという機構の一つになると考えられる。ラット[[海馬]]由来の培養神経細胞においても、上述したp120–カテニンのRhoA、Rac、そしてCdc42の活性制御を介してアクチン細胞骨格動態を活性化させ、神経樹状突起伸長の促進やシナプス可塑性の適切な制御に寄与している<ref name=ref25><pubmed> 17936606 </pubmed></ref>。p120–カテニンは、PLEKHA7 タンパク、そして[[微小管]]マイナス端に局在するNezhaタンパクを介してアドへレンス·ジャンクションへの微小管を繫ぎとめることが示されている<ref name=ref26><pubmed> 19041755 </pubmed></ref>。また、[[アフリカツメガエル]]胚では、p120–カテニンが核内で転写抑制因子Kaisoと結合し、脊椎動物の形態形成に必須なWnt/PCPシグナル伝達系（Wnt/β–カテニンシグナル伝達系とは違うWntシグナル）のxWnt11の遺伝子発現を活性化することが示された<ref name=ref27><pubmed> 15543138 </pubmed></ref>。しかし、p120–カテニンの核移行の分子機構（核移行の生理的な場合のトリガ–の同定やp120–カテニンのリン酸化との関連など）やxWnt11以外の標的の遺伝子群についてはわかっていない点が多い<ref name=ref28><pubmed> 22583808 </pubmed></ref>。 | ||
====神経系特異的な発現を示すδ–カテニン==== | ====神経系特異的な発現を示すδ–カテニン==== | ||
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===成長円錐の伸長=== | ===成長円錐の伸長=== | ||
[[成長円錐]] | [[成長円錐]]が伸長には、その先端でのアクチン分子の重合の力が利用されている。アクチンの重合が有効に成長円錐の伸長に使われるためには、形成されたアクチン線維が[[細胞外基質]]と間接的に連結し、基質に対して動かない必要がある。基質に結合する接着分子とアクチン線維との結合を担う分子をクラッチ分子と呼ぶが（実際にはアクチン線維と接着分子とを強固に結合するのではなく、結合解離を繰り返してアクチン線維は後方へ動くが、そのスピ–ドがアクチン重合よりも遅ければ、成長円錐は伸長できる）、αN–カテニンはクラッチ分子として働くという報告がある。カドヘリン·カテニン複合体とアクチン線維との連結の適切な調節は成長円錐の伸長にも重要である<ref name=ref36><pubmed> 18524892 </pubmed></ref>。 | ||
===シナプス形成と可塑性=== | ===シナプス形成と可塑性=== | ||
シナプスは、神経回路内の情報伝達の場である。樹上突起表面にはスパインという突起構造が無数にあり、スパイン上ではシナプスが形成されている。シナプスを介した情報伝達に伴ってスパインの形態変化が見られ、それはシナプス形成やシナプス可塑性に関わると考えられている。スパインを形づくる主要な細胞骨格はアクチン線維であり、そこでのアクチン動態はスパインの運動性や形態を動的に変化させ、複数のアクチン結合タンパクによってそのアクチン動態が制御されている。α–カテニンはスパインの安定化に働いている。αN–カテニン欠損マウスから得られた海馬の神経培養細胞では、N–カドヘリンやβ–カテニンは他のスパインマ–カ–とともにスパインに局在するが、スパインの形態やその時間変化に異常がみられ、安定的なシナプス構造が維持できない。一方で、αN–カテニンの過剰発現によって、樹状突起上のスパインの数の増加、さらにはスパインのタ–ンオ–バ–が低下する。これらには、αN–カテニンのN末とC末の領域が必要であり、ここでもN–カドヘリン·β–カテニン·αN–カテニン、そしてアクチン線維が一連に繋がることが必須であることが示唆されている。スパインのシナプス周辺領域では、N–カドヘリン·カテニン複合体による接着構造が形成され、シナプスの安定化に寄与していると考えられる。樹状突起と軸索とがシナプスを形成する際、スパインはもともと動的な糸状仮足様の構造をとっているが、軸索からの活動電位が伝わり、シナプス後膜が[[興奮性]]の活動電位を示すようになると、マッシュル–ム型の構造へと変化し、安定化する。逆に、ナトリウム[[イオンチャネル]]をブロックすることで、興奮性の活動電位を阻害すると、スパインは安定的な構造から動的な糸状仮足のような構造へと変化する。それと同時に、シナプスからαN–カテニンが消失する。αN–カテニンの過剰発現により、この[[ナトリウムチャネル]]阻害依存的なスパインの形態変化が緩和される<ref name=ref37><pubmed> 12123610 </pubmed></ref><ref name=ref38><pubmed> 14622577 </pubmed></ref><ref name=ref39><pubmed> 15034585 </pubmed></ref>。このように神経活動によってシナプス接合部においてカドヘリン·カテニン、そして細胞骨格の連結が制御を受け、その結果としてシナプス構造やその安定性の変化、そしてシナプス伝達の制御に寄与しているという考えが提唱されている<ref name=ref40><pubmed> 15817378 </pubmed></ref>。変異型β–カテニンを発現させたマウスの海馬から分離した神経培養細胞では、活性化された[[シナプス前膜]]直下に集積しているシナプス小胞の数の維持にβ–カテニンが重要であることが示された。ここでは、α–カテニンとの結合領域は必要ないので、β–カテニンが細胞接着構造を制御することだけに寄与しているのではないと考えられる<ref name=ref38><pubmed> 14622577 </pubmed></ref>。加えて、細胞接着やWnt/β–カテニンシグナル伝達経路とは別に、β–カテニンの新たなシグナル伝達経路が神経情報伝達において利用されていることが、神経初代培養細胞の解析から明らかになった。NMDA型グルタミン受容体が活性化すると、Wntとは関係なく、β–カテニンが切断され、その後はWnt/β–カテニンシグナル伝達経路と同様に核で機能する<ref name=ref41><pubmed> 17270735 </pubmed></ref>。p120–カテニンによるRhoA活性の抑制は、樹状突起上のスパインの密度の維持に寄与する<ref name=ref42><pubmed> 16815331 </pubmed></ref>。一方で、N–カドヘリンとp120–カテニンとの複合体の構造解析によって明らかになった両者の結合に重要なアミノ酸残基についての点変異体を発現させた海馬の神経培養細胞では、p120–カテニンがN–カドヘリンと結合できず、スパインの密度やスパインの幅が減少する<ref name=ref19 />。δ–カテニンはスパインのサイズや数、形態の維持に必要である<ref name=ref32 />。 | |||
===大脳皮質のサイズ制御=== | ===大脳皮質のサイズ制御=== | ||