「ニューロブラスト」の版間の差分

''Korea Brain Research Institute (韓国) Mechanoneuroscience Lab''<br>

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2016年月日　原稿完成日：2016年月日<br>

　ニューロブラストに関して、医学部学生が学ぶ標準的な発生学の教科書の一つには下記のような紹介がある。「いったん神経管が閉じると、神経上皮細胞は他の型の細胞を生じはじめる。その細胞の特徴は、淡染する核形質と濃染する核小体をもった大きな丸い核である。これらの細胞は原始神経細胞、すなわち神経芽細胞（Neuroblast）である（ラングマン人体発生学第10版第17章中枢神経系より抜粋）」。この記述については間違いがあるものではないが、下記の項目（2〜4）で見ていくように、ニューロブラストの意味する細胞種は、幹細胞的性質といった分化状態や細胞分裂の有無など、生物種、また対象組織の違いにより大きく異なり、その用法については各分野の研究者間で誤解を生じる可能性があるものであることを留意すべきである。とくに、最近の原著論文・総説を読む限り、本項目1.に挙げたような解釈で「ニューロブラスト」を使用している例は多くないと言える（項目3-1を参照）。

　ショウジョウバエの中枢神経系では、「ニューロブラスト」と呼ばれる神経幹細胞が、発生プログラムに従ってニューロンを産生していく。ショウジョウバエのニューロブラストは、幹細胞の特徴である「自己複製能」および「多分化能」をもち、その細胞分裂は一対の娘細胞同士が異なる細胞運命を持つ、いわゆる「非対称細胞分裂」を行うことが知られている。非対称細胞分裂が進行する際、細胞分裂軸は組織表面に対して平行となる方向に90度回転し、組織表層（アピカル）側の娘細胞がニューロブラストに、もう片側（基底膜側）の娘細胞がGanglion Mother Cell (GMC)となる。GMCはその後更にもう一度対称的な細胞分裂を行い、ニューロンを産生する。ニューロブラストの非対称細胞分裂の際には細胞分裂軸と平行したアピカル−基底膜極性（apicobasal polarity）に沿って様々なタンパク質およびmRNAが配置し、非対称に分配される (Matsuzaki, 2000)。ショウジョウバエのニューロブラストの非対称細胞分裂に関しては多くの優れた報告がなされ、非常に研究が進んできた。しかしながら、当初は哺乳類の神経発生との高い共通性が想定されたものの(Chenn and McConnell, 1995)、哺乳類の神経前駆細胞では細胞分裂軸の回転が見られない非対称細胞分裂が見出されたこと(Kosodo et al., 2004)をはじめ、多くの点でショウジョウバエと哺乳類の神経新生メカニズムが異なることが明らかになってきている(Knoblich, 2008)。

[[image:ニューロブラスト.png|thumb|350px|'''図1．成体脳におけるニューロブラスト'''(Bond et al., 2015)（Bond et al 2015Cell Stem Cellより抜粋）<br>成体脳のうち、（A）側脳室の脳室下帯および（B）海馬歯状回の顆粒細胞下帯における神経新生を示す模式図。赤四角の細胞種が、それぞれの領域におけるニューロブラスト。]]

　上記で述べたとおり、ショウジョウバエの場合においてニューロブラストは自己複製的分裂能があり、非対称細胞分裂を起こすことで再びニューロブラストおよび分化した娘細胞を生み出すことができる。これに対し、哺乳類におけるニューロブラストは全く状況が異なり、「項目1．」に挙げたとおり、生まれたばかりの幼若なニューロン（young neuron）のことを神経芽細胞（ニューロブラスト） neuroblastと呼ぶ慣習があった。しかしながら、哺乳類の神経発生の研究が進むにつれ、自己複製能を持ち更に分化細胞を産生できる能力を持つ「ショウジョウバエにおけるニューロブラスト」にあたる細胞は脳室（アピカル）側に存在する神経上皮細胞もしくはラジアルグリアル細胞、および基底膜側に存在するOSVZ前駆細胞といった「神経前駆細胞（neural progenitor cells）」であることが明らかになってきている。古くからの呼称であるニューロブラストは既に分裂能を喪失している（post-mitotic）細胞を指しており、これらはむしろnew-born neuronという呼称が適切と考えられる（日本語では「新生ニューロン」？）。発生期大脳皮質において、これらnew-born neuronは上記に挙げた自己複製能を持ち非対称細胞分裂を行う神経前駆細胞（代表的マーカー分子としてPax6を発現(Gotz et al., 1998; Osumi et al., 2008)）、また自己複製能は持たないが対称的分裂によりニューロンを産生するintermediate progenitor (もしくはbasal progenitor) (Haubensak et al., 2004; Miyata et al., 2004; Noctor et al., 2004)（代表的マーカー分子としてTbr2を発現(Englund et al., 2005)）からの細胞分裂直後に生じた細胞のことを指すと言える。ただし、神経前駆細胞およびintermediate progenitorについては、タイムラプス研究を通じた新規的分裂パターンの発見、また動物種による差違もあり、哺乳類大脳皮質の範疇内においても各細胞種の体系的な呼称については未だ確定していないといえる(Florio and Huttner, 2014)。

　成体脳の側脳室脳室下帯では、神経新生が観察される（図1A）。この経路に関わる細胞種の同定が進んできている。自己複製能・多分化能を持つ神経幹細胞（Neural Stem Cell, NSC）でありラジアルグリアに類似した突起構造を持つB細胞(Mirzadeh et al., 2008)から、Transiently Amplifying Progenitor (TAP)と呼ばれるC細胞が生じ(Doetsch et al., 1999)、さらにC細胞から数度の分裂を経てA細胞が生じる。本領域において、ニューロブラストと呼ばれる細胞はA細胞である。ニューロブラスト（A細胞）はchain migrationと呼ばれる細胞同士が互いに密接して移動する特殊な細胞移動様式をとり、Rostral Migratory Stream(RMS)と呼ばれる経路内を高速度で移動し嗅球へ達したのち、嗅覚に関与するニューロンとなる。発生期のニューロブラストとは異なり、A細胞は、分裂能を有する。RMSを移動中のA細胞の増殖能は嗅球に近づくに従い低下する(Khodosevich et al., 2013)。

　A細胞はRMSでの移動過程で分化が進行するため、同一名称の細胞でありながら遺伝子発現プロファイルが大きく異なることがわかっている。例として、doublecortin(DCX)もしくはBIIItubulinといった遺伝子は、A細胞新生の初期段階から成熟ニューロンに分化するまでの全期間において発現が維持されている(Abrous et al., 2005)。マイクロダイセクションを用いてRMSを複数箇所に分断したのちトランスクリプトーム解析を行った結果、SVZに近い初期のA細胞では細胞増殖に関連した細胞周期制御因子および分裂制御遺伝子が、RMS経路上においては細胞移動に関わる遺伝子群が、そして嗅球に近い領域ではニューロンの成熟・分化に関与する遺伝子群の発現が特に上昇していることが示されている(Khodosevich et al., 2009)。

　成体脳の海馬歯状回の顆粒細胞下帯においても、神経新生が観察される（図1B）。この領域に置いて自己複製能・多分化能を持つ神経幹細胞（NSC）はType 1細胞と呼ばれる。Type 1細胞は、やはりラジアルグリア細胞に似た突起構造を持つ。Type 1細胞からTAPであるType 2細胞が生じ、Type 2細胞が数度の分裂を経てニューロブラストであるType 3細胞を生じる(Kempermann et al., 2015)。ニューロブラストは顆粒細胞下帯に沿って接線方向に移動した後に未熟なニューロンとなり、その後顆粒細胞層を放線方向に移動、歯状回ニューロンへと分化するとされるが、他の神経細胞種に分化する能力を有する可能性も報告されている(Rietze et al., 2000) (Liu et al., 2003)。

　Type3細胞はマーカーとしてDCX, PSA-NCAM, NeuroD, Prox1を発現しており、Type2細胞で見られるNestinの発現は押さえられている(Kempermann et al., 2015)。DCXの発現はPSA-NCAMとほぼ重なっている。通常条件下で、Type 3細胞の増殖は限られているが、カイニン酸により実験的に脳に障害を与えた場合、ネスチン陽性のType1およびType2細胞の増殖能は変わらないものの、Type3細胞の増殖が増加することが示されている(Jessberger et al., 2005)。

　近年、哺乳類（特にマウス）以外の脊椎動物についても、成体脳での神経新生研究が盛んに進められてきている。興味深いことに、動物種の違いにより神経新生がおこる領域に大きな違いがあることがわかってきた。例えば、ゼブラフィッシュ脳においては、脳室全周に沿った領域で哺乳類のTAPあるいはニューロブラストに類する一過的に増殖する神経前駆細胞(Non-glial progenitor)が散在している(Marz et al., 2010)。上記のような恒常的な神経新生に加え、特に両生類および魚類では、旺盛な体組織の再生能力を反映して脳損傷に対応する形で生じる神経新生が多く報告されている(Alunni and Bally-Cuif, 2016)。これら生物種での神経新生において観察される神経前駆細胞と、哺乳類脳のニューロブラストとの相関性を明らかにすることは、将来的に脳組織再生への展開につながる可能性を開くものであり、今後のさらなる体系的研究の進展が期待される。