「コネクトーム」の版間の差分

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コネクトームは、生物医学で広く使われているゲノム、プロテオームなどに倣って、英語のconnect（ラテン語由来）とギリシア語の「完全、すべて、総体｣を意味する接尾辞(-ome、ギリシア語-ωμα）を組み合わせた造語である。コネクトームが、文献上、初めて使われたのは、2005年、Indiana大学のOlaf Spornsが、神経接続のマップを説明するために、ヒト・コネクトーム（Human Connectome）という概念を記述した論文である[1]。それとは独立して、Lausanne大学病院のPatric Hagmannが、その博士論文の中で同時期に同様に言及しているとされる[2]。特に、このコネクトームという概念が普及したのは、2008年、Harvard大学のJeff LichtmanとJoshua Sanesによる共著総説論文の発表後である[3]。また、用語の定着には、Sebastian Seung（Princeton大学）らのアウトリーチによる努力もあった[4]。しかし、これらの研究者の貢献は、あくまでコネクトームという用語を提案、普及、定着させたということで認知されるべきもので、コネクトームとは呼んでいないものの、それに相当する概念はこれらの研究者が提案する以前から存在していたと考えるべきであろう。その典型例は、1986年に発表されたJohn Whiteらによるセンチュウ（Caenohabditis elegans）という一つの生物種の神経細胞の結合性を記述した研究である[5]。

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歴史的には、簡素な解剖用具などを用いて神経線維を観察することから、目と脳など神経組織同士を接続している構造が存在することは想像されていた（例：デカルト、1677年）。19世紀末になると、[[Santiago Rámon y Cajal]]が、個々の神経細胞の形態を明確に染め出すことを可能にしたGolgi染色を用いることで、光学顕微鏡を利用して、脳が多数の神経細胞とそれらの結合によって成り立っていることを提唱した。以後、神経細胞の間の結合を記述する研究は盛んに行われてきた。Golgi染色やNissl染色などを施した連続切片を観察する時代を経て、20世紀中頃になると脳損傷後の変性神経線維をNauta法などで染色することで、神経回路を理解する時代になった。1970年ごろになると、放射性アミノ酸や、酵素（HRP）などの軸索輸送を利用することで、神経回路の観察が簡便に行われるようになった。1980年代になると、脂溶性carbocyanine蛍光色素などの生体結合特性を持った蛍光色素（DiIなど）、植物レクチン(WGA、PHA-Lなど)、ビオチン誘導体(Biocytinなど）、コレラ毒素等の高感度トレーサーが開発され、多くの研究者により利用されるようになった。そして、1990年代になると、蛍光顕微鏡に加えて、共焦点レーザー顕微鏡が普及し始め、デジタル画像として大規模なデータの保存と解析が扱えるようになってきた。コネクトーム研究の観点から、このような組織学的解剖と染色によって得られた知見をまとめた重要な研究が、1991年、FellemanとDavid van Essenらによるマカクサルの視覚系の結合性マッピングの概念の提出であった[5]。

[[ファイル:Cajalhippocampus.jpg|サムネイル|右|Santiago Rámon y Cajalによって描写されたゴルジ染色で観察された海馬（1911年）]]

メソスケールのコネクトーム情報は、神経線維の走行や終末部位についての情報を大雑把に収集したものであり、シナプスレベルでの「ミクロスケール Microscale」の神経細胞間の結合性を記述したものではない。化学シナプスおよび電気シナプスを形態的に観察するためには、ナノメーターレベルの解像度がある電子顕微鏡が必要である。電子顕微鏡レベルで、ほぼ完全なコネクトーム解読に成功したのは、Sydney Brennerの大学院生であったJohn Whiteらによる小さなセンチュウCaenohabditis elegansの神経系である（1986年発表）[4]。センチュウの場合、体のサイズが小型で、神経細胞の数が少なく（雌雄同体で302個）、その結合性も個体差が少なくステレオタイプである（75%再現性があると言われる）ので、コネクトームの構築が可能であった。一方、神経系のサイズが大きく、非常に多くの細胞と、その結合性に多様性がある[[脊椎動物]]の神経系のコネクトームの構築は極めて困難である。ミクロスケールなコネクトーム構築には、電子顕微鏡で観察するための多数の連続切片を失うことなく作製し、撮影し、その画像を保存し、結合性を解析していくための技術開発が行われてきている。その結果、マウス網膜やマウス大脳視覚野の部分的なコネクトームなどが構築された。これらの情報を総合的に収集しているのは、Open Connectome Project（http://www.openconnectomeproject.org/）である。

以上、肉眼、光学顕微鏡のレベルである「メソスケール」、電子顕微鏡レベルである「ミクロスケール」、そして非侵襲で観察される脳の構造や活動を観察する「マクロスケール」の3つの階層での断絶が、コネクトームの研究では認識されているのが現状である。しかし、例えば、光学顕微鏡の解像度を著しく向上させるナノスコピー（PALM, STORMなど）が改良されれば、メソスケールとミクロスケールの断絶を埋めることができる。小型動物では、マクロスケールとメソスケールの区別が存在しないなど、それぞれの階層のコネクトームの間のギャップを埋めるための、技術的な開発、さらに理論的な開発も行われてきている。

解像度の観点からは、メソスケール、ミクロスケール、マクロスケールに分類されるコネクトームであるが、特にメソスケール、ミクロスケールで注目されるのは、神経細胞レベル、神経細胞のSubcellularレベルでの神経細胞同士の結合性である。つまり、どの神経細胞同士がシナプスで結合しているか、更にシナプスが細胞体や樹状突起のどの部分に存在しているか、という中核的な情報である。神経細胞同士の結合性を決定するには、上述した歴史的に利用されてきた方法論に加えて、最近の動向としては、以下のような6つの現代的なアプローチがあるが、それぞれのアプローチに長所、短所があり、互いに相補的なアプローチとなっていくものと予想される。

電子顕微鏡写真に基づき、形態的にコネクトームを構築することは、センチュウのコネクトーム構築でも利用された効果的な方法である。しかしながら、哺乳類の脳のようにサイズの大きな構造におけるコネクトームの構築では、薄い切片を失うことなく、巨大な数の電子顕微鏡写真撮影を行い、それぞれの写真上の神経細胞とその突起、結合性を、多数の写真上で逐一トレースしていく必要がある。その[[情報量]]は、ビッグデータの典型であり、方法論の開発が進められてきている。特に重要なのは、電子顕微鏡写真のトレースを一箇所間違えると、全く違う細胞をトレースすることになるという危険性があることである。そのため、Sebastian Seungらは、網膜のコネクトームを理解するために、ゲーム感覚で、神経細胞のコネクトーム構築に、一般市民を参加させようとするEyeWire（）と名付けたクラウドサイトを構築している。これは、現状では、ヒトという作業者の目で電子顕微鏡写真を見て、それをトレースしていくことが、最も確実であるという見地から実施されているものであり、将来は、人工知能などにより、コネクトーム構築の作業が自動化される可能性も高い。

このアプローチにおいては、神経細胞の広がりが小さく局所的なケースでは、電子顕微鏡写真上での追跡も比較的容易であろうが、例えば長い神経線維でつながった細胞同士のコネクトームを構築することは困難になる。

'''３）遺伝学的標識法'''

特に、遺伝的なリポーターとして、電顕でその発現を観察できる方法は、2)の全体を再構築する方法と併用することで、様々なコンテキストで利用可能になるので注目される。とりわけ、最近開発されたARTEMIS法は、ペルオキシダーゼ活性を持つレポーター遺伝子の発現した上で、高品質な電顕画像を得られる方法である。

'''４）Trans-synapticな方法'''

前項、遺伝学的標識法と類似しているが、より積極的にシナプス結合している神経細胞を探査していくコネクトームの構築法である。その１つは、小麦胚レクチン（WGA）などが、前シナプス部の細胞に導入された物質が、細胞質を介して直接は繋がっていない後シナプス部にシナプスを介して移行（Trans-synaptic）するということを利用するものである。これは、歴史的には、物質そのものを注入することで行われてきたが、ウィルスベクター、[[トランスジェニックマウス]]のような形で、遺伝学的に利用することが可能になっている。

'''５）生体試料観察の工夫。'''

'''６）構成論的手法'''

書きかけ。

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コネクトームを用いてネットワークとして研究することができるネットワークの科学とグラフ理論 。 マイクロスケールコネクトームの場合には、このネットワーク（またはノードのグラフが ）ニューロンであり、エッジは、これらのニューロン間のシナプスに相当します。 グラフのエッジがそれらの領域を相互接続する軸索から誘導されながら、マクロスケールのコネクトームの場合、ノードは、のROI（関心領域）に対応しています。 彼らは実際に脳（または、広義には、全体の神経系）内の接続を説明する数学的な意味でのグラフであるとしてこのようconnectomesは時々 、 脳のグラフと呼ばれています。

connectomicsのサブフィールドは、複数の人の脳のグラフの比較を扱っています。 それは、次のようなコンセンサスグラフ構築することが可能であるブダペストリファレンスコネクトームを特定の方法でいくつかのconnectomesを「平均化」することによって。 一方、一部の研究者は、個々のconnectomesの違いの原因を調査しました。 それは、女性のマクロスケールconnectomesは男性よりも有意に多くのエッジが含まれていることが見出されており、女性のconnectomesにおけるエッジの大部分は、2つの半球の間で実行する。[42] [43]また、概してconnectomes展示スモールワールド年齢とともに減少し、全体的な皮質の接続を持つ文字を、。 [44]として2015年の継続的な目的のHCP寿命パイロットプロジェクトが 6の年齢層（4-6、8-9、14-間のコネクトームの違いを識別することです15、25-35、45-55、65-75）。 Connectogramsはローブが主催する円の周りの皮質領域を配置することによって、完全な脳データを視覚化するために使用されている。 [45] [46]内側の円は、カラースケールで皮質のメトリックを示しています。 DTIデータにおける白質のファイバ接続は、これらの皮質領域の間に引かれたとによって重み付けされる異方性比率との接続強度。 このようなグラフは、さらに有名な外傷性脳損傷患者にダメージを分析するために使用されているフィニアスゲージ 。[47]統計グラフ理論は、これらの脳のグラフを解析するための高度なパターン認識や推論ツールを開発している新興分野です（ゴールデンら、2009）。