「髄芽腫」の版間の差分

髄芽腫medulloblastomaは、多分化能を持つと想定されたmedulloblastから生じる未分化な胎児性脳腫瘍として名付けられ、神経膠腫と区別されてきた<ref name=Bailey1925><[[pubmed]]></pubmed></ref> 。近年までこの腫瘍は、病理学的解析と腫瘍形成部位を基に「髄芽腫」として同一に扱われてきたが、個々の腫瘍の薬剤への反応性や予後の違いから、腫瘍間の異種性と細分化の必要性が議論されてきた。現在ではDNAの[[メチル化]]<ref name=Capper2018><pubmed>29539639</pubmed></ref><ref name=Northcott2017><pubmed>28726821</pubmed></ref> や、遺伝子<ref name=Northcott2011><pubmed>20823417</pubmed></ref> あるいはタンパク質の発現<ref name=Forget2018><pubmed>30205043</pubmed></ref><ref name=Archer2018><pubmed>30205044</pubmed></ref> を基に髄芽腫の分子レベルでの細分化が行われ、大別して四つの異なる疾患として個別に研究、治療する必要性が唱えられている<ref name=Taylor2012><pubmed>22134537</pubmed></ref><ref name=Cavalli2017><pubmed>28609654</pubmed></ref><ref name=Schwalbe2017><pubmed>28545823</pubmed></ref> (図１)。

WNT型髄芽腫は主にAPCやCTNNB1、DDX3Xなどに遺伝子変異を持ち<ref name=Waszak2018><pubmed>29753700</pubmed></ref><ref name=Pugh2012><pubmed>22820256</pubmed></ref><ref name=Robinson2012><pubmed>22722829</pubmed></ref> 、WNTシグナル伝達経路の活性化が特徴的である。小脳第四脳室から後脳背側部に生じ、主に小細胞性の病理学形態を持つ。歴史的にみて予後も良く、薬剤反応性も高い<ref name=DeSouza2014><pubmed>25101241</pubmed></ref> 。近年の遺伝子組換えマウスを用いた実験から、WNT型髄芽腫は小脳神経前駆細胞由来ではなく、後脳背側部の神経前駆細胞より起こることが示されている<ref name=Gibson2010><pubmed>21150899</pubmed></ref> 。WNTシグナルの脳腫瘍内での活性化、血液脳関門細胞の適切な形成を阻害するため<ref name=Phoenix2016><pubmed>27050100</pubmed></ref> 、薬剤の腫瘍細胞へのアクセスが比較的容易であることが予後良好の原因の一つであると考えられている。

SHH型髄芽腫はSHHシグナル伝達経路おける遺伝子変異が特徴的である。主な遺伝子変異はPTCH１、SMO、SUFU、あるいはMYCNなどで高頻度に観察される<ref name=Pugh2012><pubmed>22820256</pubmed></ref><ref name=Robinson2012><pubmed>22722829</pubmed></ref> 。そのためマウスを用いた研究を基に、SHHシグナルを活性化する膜タンパクSmoothenedの機能阻害剤<ref name=Romer2004><pubmed>15380514</pubmed></ref> など、SHHシグナル伝達経路の抑制が化学療法の候補として考えられ、実際に適用され始めている<ref name=Robinson2015><pubmed>26169613</pubmed></ref><ref name=Rudin2009><pubmed>19726761</pubmed></ref> 。病理学的には、小脳半球の表層上に観察され、小細胞性のものや大細胞性のものなど様々である一方、結節型の腫瘍はほぼSHH型髄芽腫に属する。遺伝子組換えマウスを用いた豊富な研究から、SHH型は小脳顆粒細胞から生じるとされ<ref name=Yang2008><pubmed>18691548</pubmed></ref><ref name=Schuller2008><pubmed>18691547</pubmed></ref> 、WNT型とは異なる。小児だけでなく成人でも生じるが、遺伝子発現など分子的な特性がお互い異なることから<ref name=Kool2014><pubmed>24651015</pubmed></ref> 、成人髄芽腫は異なる細胞腫から生じる可能性もある。またがん抑制遺伝子TP53の機能欠損変異がみられる腫瘍は非常に予後が不良で、最新のWHO区分でも予後不良の遺伝子型として特別に分類されている<ref name=Pickles2018><pubmed>28949028</pubmed></ref> 。さらに、PTCH1欠損変異をもつSHH型腫瘍モデルを用いた実験で、Sox2+ あるいはCD15+の腫瘍細胞ががん幹細胞として働くことが示唆されており<ref name=Read2009><pubmed>19185848</pubmed></ref><ref name=Ward2009><pubmed>19487286</pubmed></ref><ref name=Vanner2014><pubmed>24954133</pubmed></ref> 、それらの細胞をもちいた薬剤スクリーニングの研究も報告されはじめている<ref name=Markant2013><pubmed>24067506</pubmed></ref> 。

Group3型髄芽腫は最も予後が悪いとされ、主にがん遺伝子MYCの高発現が特徴的である<ref name=Taylor2012><pubmed>22134537</pubmed></ref> 。最新のWHO区分では上述のTP53変異を持つSHH型と並び、MYC増幅型は予後不良と分類される<ref name=Pfister2009><pubmed>19255330</pubmed></ref> 。最近の研究によりヒトGroup3髄芽腫の約17％および5％がそれぞれMYCとMYCN増幅型であるとされ<ref name=Northcott2017><pubmed>28726821</pubmed></ref> 、遺伝子組換えマウスを用いた研究でMYCやMYCNがGroup3髄芽腫の形成に重要であることが示されている<ref name=Kawauchi2017><pubmed>28504719</pubmed></ref><ref name=Kawauchi2012><pubmed>22340591</pubmed></ref><ref name=Pei2012><pubmed>22340590</pubmed></ref><ref name=Hill2015><pubmed>25533335</pubmed></ref> 。また、腫瘍細胞内で起こるDNA再配列により異常に活性化されたGFI1およびGFI1BがGroup3腫瘍細胞の成長に関わっており<ref name=Lee2019><pubmed>30659187</pubmed></ref><ref name=Northcott2014><pubmed>25043047</pubmed></ref> 、協調して機能する[[LSD|Lsd]]1が標的となる可能性も示唆されている<ref name=Lee2019><pubmed>30659187</pubmed></ref> 。しかしながら、残りのGroup3髄芽腫の形成を誘発するがん遺伝子は未だ同定、証明されていない。マウスにおいては複数の異なる細胞群からMYC増幅型髄芽腫が誘導されることが示されており<ref name=Kawauchi2017><pubmed>28504719</pubmed></ref> 、正確な起源細胞の同定にはさらなる研究結果が待たれる。

Group4型髄芽腫は髄芽腫全体の最も大きい割合を占める。上述の他の髄芽腫型に比べ、異種性、多様性に富んでいる<ref name=Northcott2017><pubmed>28726821</pubmed></ref> 。Group4髄芽腫の6％でがん遺伝子MYCNの増幅がみられる<ref name=Northcott2017><pubmed>28726821</pubmed></ref> 。ヒト髄芽腫のゲノム解析から、PRDM6の増幅やKDM6の機能欠損変異がGroup4特異的に高頻度でみられる<ref name=Northcott2017><pubmed>28726821</pubmed></ref> が、これらの遺伝子変異の腫瘍進展への影響はよく知られていない。一方で、最近のヒト髄芽腫のプロテオミクス解析から、Group4特異的にSRCシグナルの活性化が発見され、マウス実験によりSRCの異常活性がGroup4髄芽腫を誘導する要因の一つであることが示されている<ref name=Forget2018><pubmed>30205043</pubmed></ref> 。どの細胞から生まれるかについては生物学的実験からは未だ特定されていない。

近年の科学技術の進展により、脳腫瘍の分子レベルでの分類は、遺伝子発現によってだけでなく、たんぱく質の発現やサブグループ特異的なエンハンサーの同定、DNAのメチル化といった様々なレベルで解析が進んでいる。その中でも髄芽腫の分子解析は最も先んじており、より正確な腫瘍の区分化と診断がおこなわれつつある<ref name=Ramaswamy2016><pubmed>27040285</pubmed></ref> 。また、一細胞レベルでの遺伝子発現解析から、一つの腫瘍内での腫瘍細胞の多様性が分子レベルで確認され始め、腫瘍の薬剤耐性を説明する手がかりも得られつつある。

髄芽腫は小児脳腫瘍の中では頻度が高く、アメリカでは20歳未満の脳腫瘍患者の全体の約20％を占め、年間約500前後が新規に髄芽腫と診断されている。患者の平均年齢は5-7歳であり、約70％の腫瘍が１０歳未満に発見される<ref name=Johnson2014><pubmed>25192704</pubmed></ref> 。およそ5-6％の症例は、TP53やPTCH1、ELP1、BRCA2、APCなどに遺伝子変異を持つ腫瘍傾向症候群の患者で観察される<ref name=Waszak2018><pubmed>29753700</pubmed></ref> 。全体としての生存率は転移の有無で異なり、脊髄転移のない場合で70-80％だが、転移が認められると50-60％まで低下する。ヨーロッパの症例研究ではWNT型は95％の10年生存率である一方、SHH型、Group3型の10年生存率はそれぞれ50％および51％である<ref name=Kool2012><pubmed>22358457</pubmed></ref> 。未成年と成人の髄芽腫の生存率比較は、いくつかの研究で結論が異なっているが<ref name=Curran2009><pubmed>19396401</pubmed></ref><ref name=Lai2008><pubmed>18278809</pubmed></ref><ref name=Li2018><pubmed>30046397</pubmed></ref> 、2018年のSEERデータベースを基にした疫学研究では、10年生存率はほぼ等しく約67％であると報告されている<ref name=Li2018><pubmed>30046397</pubmed></ref> 。

分子レベルでの腫瘍診断は世界レベルでまだ一部最先端の病院でしか始まっておらず、日本国内での髄芽腫の診断には通常コンピューター断層撮影（Computed Tomography, CT）および磁気共鳴画像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）での画像検査を行った後、摘出術を行い、病理学的診断による腫瘍診断が行われている。一方で、がんの分子診断の重要性はすでに国内でも認識されており、小児脳腫瘍では髄芽腫に加え、上衣腫ependymomaの遺伝子レベルでの区分化が報告され始めている<ref name=Fukuoka2018><pubmed>30514397</pubmed></ref> 。

MRI:T1強調画像で低～等信号、T2強調画像で等～高信号を示すことが多い。造影MRIでは腫瘍実質は造影効果を呈することが多いが、Group4の髄芽腫では造影効果に乏しいこともある。また髄芽腫のsubgroupとMRI上の所見との関連についても報告があり、その報告によるとWNT群では脳幹背側面より第四脳室へ進展することが多く、SHH群では小脳半球に発生するものが多く、またGroup3とGroup4では小脳虫部、尾側小脳に主に腫瘍を認め、またすべての例で第四脳室へ浸潤していると報告されている<ref name=Kawauchi2017><pubmed>28504719</pubmed></ref><ref name=Wefers2014><pubmed>24699697</pubmed></ref> 。鑑別を要する疾患としては後頭蓋窩に好発する上衣腫や星細胞腫などの脳腫瘍があげられるが、画像所見ではこれらの腫瘍と完全に鑑別することは困難であることも多く、最終的には手術により摘出を行い、病理組織診断を行うことが必要となる。

治療は一般的には開頭術での摘出が行われ、その後の補助療法として放射線治療、化学療法がおこなわれる。髄芽腫においては従来手術での摘出度と年齢、髄膜播種の有無に応じて標準リスク群と高リスク群とに分類されており、それに応じて標準的な術後療法が異なっている一方近年は標準リスク群と高リスク群に加え予後が良好の一群を低リスク群として分類することも提唱されており（図２）、こうした低リスク群では放射線治療や化学療法の減量に向けた試みが始まっている<ref name=Ramaswamy2016><pubmed>27040285</pubmed></ref> 。

3歳以上の患者は術後に放射線治療が行われる。通常標準リスク群, 高リスク群ともに全脳全脊髄照射18Gyに加え腫瘍局所に50.8Gyの照射を行うのが一般的である。ただ近年、特に海外では標準リスク群に対しては照射量を減量する試みがなされている。3歳未満の患者については通常は放射線治療は行わず、化学療法単独で治療を先行させることが一般的である。

3.化学療法

標準リスク群ではアルキル化剤に分類されるシクロフォスファミド（cyclophosphamide）, プラチナ製剤であるシスプラチン（cisplatin）, 微小管重合の阻害剤であるビンクリスチン（vincristine）, トポイソメラーゼⅡ阻害剤であるエトポシド（etoposide）を組み合わせた化学療法（ICE療法やPackerBレジメンと呼ばれている）にメトトレキサート（Methotrexate, MTX）を髄注するプロトコールを用いて行われ<ref name=Packer2006><pubmed>16943538</pubmed></ref> 、高リスク群ではそれらのプロトコールに加えナイトロジェン・マスタード系のアルキル化剤であるチオテパ（Thiotepa）やアルキル化剤に分類される抗がん剤であるメルファラン（Melphalan,L-PAM）を用いた大量化学療法を行うレジメンが行われている。

4.治療に伴う副作用

小脳無言症（cerebellar mutism）

予後

先述の通り、予後についてはsubgroup毎に違いがあることが知られている。WNT群では5年生存率90%以上と報告されており、最も予後のよい群とされている。SHH群とGroup4は同等の予後とされており、5年生存率70-75％程度である。一方Group3は5年生存率50％程度と最も予後が不良な群とされている<ref name=Kijima2016><pubmed>27238212</pubmed></ref> 。またsubgroup毎で再発様式が異なることも報告されている。SHH群では原発巣近傍の局所再発が多いとされる一方、Group3、Group4では髄膜播種での再発が多いと報告されている<ref name=Ramaswamy2013><pubmed>24140199</pubmed></ref> （図１）。また従来髄芽種の髄膜播種は髄液を介して起こると考えられてきたが、近年の報告では血液を介して髄膜播種が起こりうることも示されている<ref name=Garzia2018><pubmed>29856958</pubmed></ref> 。

参考文献