「インフラマソーム」の版間の差分

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2020年11月22日　原稿完成日：2020年XX月XX日<br>

　[[細菌]]や[[ウイルス]]、[[真菌]]などの病原体を構成する分子（[[リポタンパク質]]や[[糖脂質]]、[[核酸]]など）には、我々の生体内には存在しないものが含まれており、これらはパターン認識受容体によって認識され、[[マクロファージ]]や[[ミクログリア]]などの免疫細胞を活性化し、[[炎症性因子]]の産生を誘導する<ref name=Chen2010><pubmed>21088683</pubmed></ref> 1)。一方で、組織傷害や細胞死によって細胞内の分子群や[[細胞外マトリックス]]などが、傷害された組織中に放出されると、パターン認識受容体によって認識されて炎症を惹起することがあり、このような炎症は病原体が関与しない炎症であると考えられるため[[無菌的炎症]]として区別されている。

　実際にどのような分子によってインフラマソームが活性化されるかは、インフラマソームを構成するパターン認識受容体によって異なっている。前述したようにNLRsとALRsを含む2つのインフラマソームに大別され、NLR familyに属する[[NLRP1]]、[[NLRP3]]、[[NLRC4]]を含むものは[[NLR inflammasome|NLR (NLRP) inflammasome]]、ALR familyに属する[[AIM2]]、[[IFI16]]を含むものは[[pyrin and HIN200 domain-containing protein inflammasome|pyrin and HIN200 domain-containing protein (PYHIN) inflammasome]]と呼称されている。それぞれのインフラマソームが活性化されるメカニズムについてはhttps://en.wikipedia.org/wiki/Inflammasomeを参照されたい。

　以上に述べたようなパターン認識受容体の活性化が起こると、[[ASC]] ([[apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD]])と呼ばれる[[アダプタータンパク質]]と[[カスパーゼ-1前駆体]] ([[プロカスパーゼ-1]])を集合させて7量体を形成し、巨大なタンパク質複合体（インフラマソーム：'''図1'''）となる<ref name=Lamkanfi2014><pubmed>24855941</pubmed></ref> 2)。このような複合体が形成されるとプロカスパーゼ-1が自己切断され、活性化型[[カスパーゼ-1]]となる。活性化したカスパーゼ-1は、[[炎症性サイトカイン]]の前駆体である[[プロIL-1&beta;]]や[[プロIL-18]]を切断することにより、活性型の[[IL-1&beta;]]や[[IL-18]]として放出させて炎症を惹起する。さらにカスパーゼ-1は、その基質である[[ガスダーミンD]] (GSDMD)と呼ばれるタンパク質を切断するが、その切断されたN末端側の断片は多量体を形成して[[細胞膜]]に挿入されることにより、大きな孔（ポア）を形成して細胞膜を破壊し、細胞の膨潤や破裂を来たす<ref name=Ding2016><pubmed>27281216</pubmed></ref> 3)。

　このような細胞死の形態は[[パイロトーシス]]と呼称されており、他の細胞死とは区別されている。免疫細胞においてはガスダーミンDを発現するため、インフラマソーム（カスパーゼ-1）の活性化によってパイロトーシスが誘導されるが、神経細胞などではガスダーミンDを発現しないため、カスパーゼ-1の活性化によって[[アポトーシス]]が誘導されて神経変性を引き起こすことが報告されている<ref name=Tsuchiya2019><pubmed>31064994</pubmed></ref> 4)。

　上述のインフラマソーム形成もしくは活性化システムは古典的経路と称されている（'''図1'''）。一方、細胞質内の[[リポ多糖類]]（LPS）が[[カスパーゼ-4]], [[カスパーゼ-5|5]], [[カスパーゼ-11|11]]の活性化を誘導する非古典的インフラマソーム経路も明らかにされてきた。非古典的経路では、活性化カスパーゼ-4, 5, 11がガスダーミンDを切断しパイロトーシスを誘導する一方で、N末端側の断片がNLRP3インフラマソームを活性化する<ref name=Rathinam2016><pubmed>27153493</pubmed></ref> 5)。本経路は[[敗血症]]の病態に関与していると考えられている。

インフラマソームの活性化は様々な神経疾患（[[脳血管障害]]、[[認知症]]（[[神経認知障害]]）、[[外傷]]、[[多発性硬化症]]、[[パーキンソン病]]など）において観察されており、各々の病態の進展に寄与すると考えられている。それぞれの病態におけるインフラマソームの関与についてのエビデンスは他稿において詳細にまとめられているため参照されたい<ref name=Voet2019><pubmed>31015277</pubmed></ref><ref name=Heneka2018><pubmed>30206330</pubmed></ref> 6,7)。炎症自体は神経傷害を悪化させると考えられるため、インフラマソームを標的とした神経疾患の新たな治療法の確立が期待されている。

　脳血管障害や外傷のような急性の神経組織傷害においては、IL-1&beta;のような炎症性サイトカインの産生は神経炎症の惹起のために中心的な分子機転となりえる。脳血管障害や外傷（脳・脊髄損傷）における病態の進展にはNLR、PYHINインフラマソームが関与するとのエビデンスが既に蓄積している。一方でIL-1&beta;には[[神経軸索]]を伸長させる効果があることも報告されており<ref name=Boato2011><pubmed>22200088</pubmed></ref> 8)、IL-1&beta;に注目した場合には神経炎症の病態の理解はやや複雑となる。またIL-18は免疫学的には[[IFN-&gamma;]]産生[[ヘルパーT細胞]]（Th1）による慢性的な免疫応答を誘導する炎症性サイトカインであり、急性の神経組織傷害におけるIL-18の役割についてはまだ十分なエビデンスが蓄積していない。