「抗精神病薬」の版間の差分

　抗精神病薬の歴史は、1950年に中枢作用の強い抗[[ヒスタミン]]（histamine）薬として開発された[[クロルプロマジン]]（chlorpromazine）に端を発する。当初は外科医のLaboritが、強化[[wikipedia:JA:麻酔|麻酔]]（人工冬眠）に用いて外科手術後のショックを予防する目的で使用した。その後、1952年に精神科医のDelayとDenikerが、統合失調症や[[躁病]]患者に投与したところ、覚醒状態で抗幻覚・妄想作用と鎮静作用を示すことを報告した。1958年にベルギーのJanssenは、[[ブチロフェノン]]（butyrophenone）系抗精神病薬の[[ハロペリドール]]（haloperidol）を開発した。1963年には[[wikipedia:JA:アルビド・カールソン|Carlsson]]とLindqvistが、これらの薬物が脳内[[ドーパミン]]（dopamine）の代謝産物を増加させることを報告し、統合失調症の「[[ドーパミン仮説]]」（ドーパミン神経の過剰興奮が統合失調症の病因）の糸口を作った。その後[[ベンズアミド]]（benzamide）系、[[イミノジベンジル]]（iminodibenzyl）系などの第1世代（定型または従来型）抗精神病薬 (First-Generation Antipsychotics)が数多く開発され上市された。 第1世代抗精神病薬の開発コンセプトは、抗精神病薬の臨床用量（または血漿中濃度）が、[[ドーパミン|ドーパミン D₂受容体]]遮断作用と正の相関を示すため、D₂受容体の遮断作用が抗精神病効果の発現に本質的に重要であるというものであった。  

　しかし第1世代抗精神病薬は、①[[アカシジア]] (akathisia)や遅発性[[ジスキネジア]] (tardive dyskinesia; TD)などの急性および慢性の[[錐体外路系]]副作用 (extrapyramidal side effects)を高率に生じさせたり、②乳汁[[分泌]]や性機能障害を生じる可能性のある高[[プロラクチン]]（prolactin）血症を起こしたり、③[[陰性症状]]（意欲低下、感情の平板化、社会的引きこもりなど）や認知機能障害（記憶力低下、注意力低下、[[遂行機能]]障害など）に対して無効あるいは増悪させたりするなどの宿命的問題点があった <ref name="ref1">'''Miyamoto S, Merrill DB, Lieberman JA, Fleischhacker WW, Marder SR''': <br>Antipsychotic Drugs, In PSYCHIATRY (Third edition) <br>'''Tasman A, Kay J, Lieberman JA, First MB, Maj M'''  eds<br>pp. 2161-2201<br>John Wiley & Sons, Ltd (Chichester):2008</ref>。  

　1958年に合成された第2世代（非定型または新規）抗精神病薬(Second-Generation Antipsychotics)の原型である[[クロザピン]]（clozapine）は、第1世代抗精神病薬の欠点をかなり克服したが、約1%の頻度で[[wikipedia:JA:無顆粒球症|無顆粒球症]]という致死的副作用が発現したため、本邦を含む多くの国で開発が中断された。しかし、クロザピンの薬理作用の研究が進むにつれて、抗D₂受容体作用に比べて相対的に強い[[セロトニン]]（[[serotonin]]） [[セロトニン#5-HT2.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5-HT_2A受容体]]遮断作用が注目されるようになった。Janssenは、[[5-HT]]_2A受容体遮断作用を有する[[ピパンペロン]]（pipamperone）が、陰性症状に比較的有効で[[錐体外路症状]]の発現が少ない事実に[[気づき]]、1984年にセロトニンドーパミン遮断薬 ([[Serotonin]] Dopamine Antagonist; SDA)の原型といえる[[リスペリドン]]（risperidone）の開発を導いた。  

　さらに無顆粒球症を伴わず、クロザピン類似の薬理学的プロフィールを持つ抗精神病薬の開発が進み、1982年に[[オランザピン]]（olanzapine）、1985年に[[クエチアピン]]（quetiapine）が合成された。本邦でも1987年にSDAとして[[ペロスピロン]]（perospirone）が開発された。

　クロザピンは、1988年に米国のKaneらによって治療抵抗性統合失調症に対するクロルプロマジンとの[[wikipedia:JA:二重盲検比較試験|二重盲検比較試験]]で優位性が証明されたのを受け、1990年米国で承認された。現在厳密な副作用モニタリングのもと、世界100ヶ国以上の国々で上市されている。  

　本邦では2006年にD₂受容体[[部分作動薬]]の[[アリピプラゾール]]（aripiprazole）が、2008年に[[ブロナンセリン]]（blonanserin）、2009年にクロザピン、2011年にリスペリドンの主要活性代謝産物である[[パリペリドン]]（paliperidone)、2016年にアセナピン(asenapine)、2018年に2番目のD2受容体部分作動薬のブレクスピプラゾール(brexpiprazole)、2020年にルラシドン(lurasidone)が上市され、2021年7月現在11種類の第2世代抗精神病薬が統合失調症の薬物治療の中心となっている。特に、アリピプラゾールやブレクスピプラゾールといったD₂受容体部分作動薬は、第1世代抗精神病薬や第２世代抗精神病薬とは異なる機序でドーパミン伝達の安定化作用を有しているため、第3世代抗精神病薬 (Third-Generation Antipsychotics)と位置付ける研究者もいる。

　しかし、多数のPETやSPECT研究結果を分析したStoneら <ref><pubmed> 18303092 </pubmed></ref>の[[wikipedia:JA:メタ解析|メタ解析]]では、線条体のD₂受容体阻害は治療効果よりも錐体外路症状の発現に関与し、抗精神病効果に関係するのは[[側頭葉皮質]]のD₂受容体であると主張している。しかし、側頭葉皮質以外のD₂受容体も抗精神病効果に関与する可能性は十分あり、今後真の標的部位を探求する脳画像研究が必要である。  

　抗精神病薬の短期間の有効性 (efficacy)を検証する臨床試験は、厳密に統制された条件下で実施するため、その結果が日常臨床にすぐに還元できるとは限らない。そこで、対象患者や併用薬などの制限を緩和し、実際の臨床現場の実情を反映した総合的な治療効果（有用性：effectiveness）を示す評価指標を用いたより長期のアウトカム(effectiveness)試験が、デザインされ実施されてきた。その代表的な試験は、米国政府主導で実施された[[wikipedia:Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness|Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness]] (CATIE)である <ref><pubmed> 16172203 </pubmed></ref>。CATIEは1,493名の慢性期統合失調症患者を対象とした3相から成る18か月間の多施設二重盲検比較試験で、主要評価項目は「あらゆる理由による治療中断」である。第I相では、第2世代抗精神病薬4剤 (オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン)と第1世代抗精神病薬のペルフェナジンが比較され、オランザピンが最も低い治療中断率（64%）を示したが、その他の第2世代抗精神病薬は陽性症状や陰性症状に対してペルフェナジンと有意な違いを示さなかった。  

　498名の初回エピソード統合失調症患者を対象とした[[wikipedia:European First-Episode Schizophrenia Trial|European First-Episode Schizophrenia Trial]] (EUFEST)は、1年間の多施設オープン無作為化試験であり、アミスルプリド、オランザピン、クエチアピンおよびジプラシドンのeffectivenessが、低用量のハロペリドールと比較された <ref><pubmed> 18374841 </pubmed></ref>。この試験の主要評価項目も「あらゆる理由による治療中断」であった。治療中断率はアミスルプリド 40%、オランザピン 33%、クエチアピン 53%、ジプラシドン 45%、 ハロペリドール 72%であり、第2世代抗精神病薬はハロペリドールより有意に治療中断率が低かった。しかし、陽性症状や陰性症状に関しては、薬剤群間で有意な差はみられなかった。したがって、CATIE とEUFEST 試験の結果からは、第2世代抗精神病薬が第1世代抗精神病薬より陽性症状や陰性症状に関して明らかに優っているわけではなく、薬剤間の違いも大きくないことが判明した。  

　抗精神病薬は中枢性、末梢性に多様な副作用を示すが、その出現頻度や程度は薬物ごとに異なり用量も影響する。副作用はD₂ 受容体、[[アセチルコリン受容体|ムスカリン性acetylcholine (Ach)受容体]]、[[アドレナリン]] (α₁)受容体、ヒスタミン (H₁)受容体が、抗精神病薬で遮断された結果生じるものが多い <ref name="ref1" />。多くの副作用は投与早期に出現し、長期投与で耐性を生じやすいが、持続的使用の後出現するものもある。軽微な副作用は、抗精神病薬の減量や薬物の変更、副作用止めの薬物の追加などで対応可能な場合が多い。しかし、頻度は低いが[[wikipedia:JA:悪性症候群|悪性症候群]]など重篤な副作用もある。一般的に第2世代抗精神病薬は、第1世代抗精神病薬と比較して、錐体外路症状、過鎮静、抗[[コリン]]性副作用の発現頻度は低いが、体重増加や[[wikipedia:JA:高血糖|高血糖]]など代謝性の副作用に注意が必要である。  

　抗精神病薬の投与開始や増量時、あるいは抗[[パーキンソン病]]薬や抗不安薬の減量・中止時に、脱水や身体的衰弱などが重なった場合に生じやすい。症状は高熱、錐体外路症状（[[筋固縮]]、[[振戦]]、[[無動]]など）、[[自律神経症状]]（[[wikipedia:JA:発汗|発汗]]、[[wikipedia:JA:頻脈|頻脈]]、[[wikipedia:JA:血圧|血圧]]変動など）、[[意識障害]]などが出現し、[[wikipedia:JA:CPK|CPK]]、血中・尿中[[wikipedia:JA:myoglobin|myoglobin]]の上昇などがみられ、重篤な場合は[[wikipedia:JA:腎不全|腎不全]]を合併し、死に至ることもある。[[wikipedia:JA:横紋筋融解症|横紋筋融解症]]を合併する時もある。  

　抗コリン性の副作用として頻度の高い症状は、[[wikipedia:JA:口渇|口渇]]、[[wikipedia:JA:便秘|便秘]]、[[wikipedia:JA:麻痺性イレウス|麻痺性イレウス]]、排尿困難（[[wikipedia:JA:尿閉|尿閉]]）、かすみ目、[[wikipedia:JA:鼻閉|鼻閉]]、[[wikipedia:JA:頻脈|頻脈]]、血圧上昇、[[wikipedia:JA:眼圧|眼圧]]上昇（[[wikipedia:JA:緑内障|緑内障]]の悪化） であり、低力価薬や併用した抗コリン薬で生じやすい。いずれも不快な症状でadherence低下につながりやすい。 抗α₁性副作用としては、[[wikipedia:JA:低血圧|低血圧]]（特に[[wikipedia:JA:起立性低血圧|起立性低血圧]]）とそれに伴う[[wikipedia:JA:ふらつき|ふらつき]]、[[めまい]]、[[wikipedia:JA:立ちくらみ|立ちくらみ]]、[[wikipedia:JA:倦怠感|倦怠感]]がある。稀に持続性勃起症が生じる。また心・循環器系副作用として、[[wikipedia:JA:心電図|心電図]]異常（特に[[wikipedia:JA:QT時間|QTc延長]]）と致死性[[wikipedia:JA:不整脈|不整脈]] (torsade de pointes)が生じる可能性がある。  

　抗精神病薬の投与初期や大量投与では、抗α₁作用や抗H₁作用により、日中の眠気や過鎮静が生じることがある。また薬剤性肝障害や薬疹などのアレルギー反応はフェノチアジン系薬物で多い。その他、けいれん、顆粒球減少症、色素沈着、[[wikipedia:JA:光線過敏症|光線過敏症]]などの副作用がみられることがある。