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ターゲット認識については主に神経発生における２つの過程で起こる可能性があるが、ここでは主にシナプス形成におけるターゲット認識を例にその概念を説明し、アクソンガイダンスにおける中間ターゲットの認識については触れない（これについてはアクソンガイダンスの項及び、ガイドポスト細胞の項を参照のこと）。 | ターゲット認識については主に神経発生における２つの過程で起こる可能性があるが、ここでは主にシナプス形成におけるターゲット認識を例にその概念を説明し、アクソンガイダンスにおける中間ターゲットの認識については触れない（これについてはアクソンガイダンスの項及び、ガイドポスト細胞の項を参照のこと）。 | ||
正常に脳が機能するにはそれを支える神経細胞群がシナプス結合によって回路を形成し、回路に入力してきた情報を的確に処理し、出力に変える必要がある。こういった神経回路は脳内のワイヤリングの過程により形成されるが、そのワイヤリングにおいて神経回路が「正しく」形成されるにはシナプス形成の過程で特異的なターゲット認識が行われる必要がある。そのためには神経細胞の軸索（例えば延髄の下オリーブ核の神経細胞の軸索である登上線維）が（途中、延髄で正中線を越えて対側にはいり、その後、背外側の縁を上行し、小脳脚を経て）正しい脳内の領域（小脳）に到着する必要があり、その領域内（小脳皮質）にある神経細胞の中から正しい神経細胞（プルキニエ細胞）を認識し、その細胞上の正しい細胞内のコンパートメント（樹状突起の一部）にシナプスを形成する必要がある。また、この場合、ある線維とある細胞がランダムではなく特異的な結合を果たし、特異的な情報を（トポグラフィックカルな情報）伝達しなければならない（そのうえ一本の登上繊維は１つのプルキニエ細胞と結合し、幾つものプルキニエ細胞とは結合しない）（図１）。このためには、これらのそれぞれの過程で特異的なターゲット認識を行う認識分子（recognition molecule）が関与していると考えられる。 | 正常に脳が機能するにはそれを支える神経細胞群がシナプス結合によって回路を形成し、回路に入力してきた情報を的確に処理し、出力に変える必要がある。こういった神経回路は脳内のワイヤリングの過程により形成されるが、そのワイヤリングにおいて神経回路が「正しく」形成されるにはシナプス形成の過程で特異的なターゲット認識が行われる必要がある。そのためには神経細胞の軸索（例えば延髄の下オリーブ核の神経細胞の軸索である登上線維）が（途中、延髄で正中線を越えて対側にはいり、その後、背外側の縁を上行し、小脳脚を経て）正しい脳内の領域（小脳）に到着する必要があり、その領域内（小脳皮質）にある神経細胞の中から正しい神経細胞（プルキニエ細胞）を認識し、その細胞上の正しい細胞内のコンパートメント（樹状突起の一部）にシナプスを形成する必要がある。また、この場合、ある線維とある細胞がランダムではなく特異的な結合を果たし、特異的な情報を（トポグラフィックカルな情報）伝達しなければならない（そのうえ一本の登上繊維は１つのプルキニエ細胞と結合し、幾つものプルキニエ細胞とは結合しない）（図１）。このためには、これらのそれぞれの過程で特異的なターゲット認識を行う認識分子（recognition molecule）が関与していると考えられる。 | ||
[[Image:辞典01.jpg|thumb|center|図１ 登上線維の小脳への投射]]図１の説明 延髄の下オリーブ核は軸索を小脳に投射する。軸索は橋の背部で小脳に入り、そこから小脳皮質に投射する。小脳皮質ではいくつかの細胞の中で一つのプルキンエ細胞に特異的なシナプスを形成する。その特徴的な形態はラモニイカハールによってもその著書の中で描写されている。 | [[Image:辞典01.jpg|thumb|center|図１ 登上線維の小脳への投射]]図１の説明 延髄の下オリーブ核は軸索を小脳に投射する。軸索は橋の背部で小脳に入り、そこから小脳皮質に投射する。小脳皮質ではいくつかの細胞の中で一つのプルキンエ細胞に特異的なシナプスを形成する。その特徴的な形態はラモニイカハールによってもその著書の中で描写されている。 | ||
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＜ターゲット認識、特にシナプス形成における特異性とそれをサポートする分子＞ | ＜ターゲット認識、特にシナプス形成における特異性とそれをサポートする分子＞ | ||
シナプス形成をはじめとするターゲット認識においては２つのレベルでの特異性が必要となる。神経細胞が機能を果たすには、ある神経細胞は特異的な神経細胞とコネクションを形成し、神経回路を形成する必要があり（例えば、下オリーブ核の線維はプルキニエ細胞に、橋核の線維は顆粒細胞に、顆粒細胞の線維はプルキニエ細胞に）、このレベルでのターゲット認識の特異性がまず必要となる。また、同じ細胞群の中である特異的な細胞と結合する必要がある。例えば位置情報が重要な場合はトポグラフィカルな結合を果たす必要がある。また、情報処理において、同じ情報は同じ脳内での部位にいく必要がある。例えば嗅覚において嗅上皮内の同じ嗅レセプターからの線維は嗅球内の同じ糸球体につながる必要がある。また、視覚において、同側と対側の眼で捉えられた視覚野の同じ情報は最終的に視覚野の同じ位置につながる必要がある。したがって、同じ細胞のポピュレーションの中でも特異的に個々の細胞を認識する必要があり、このレベルでのターゲット認識の特異性も必要となる。 | シナプス形成をはじめとするターゲット認識においては２つのレベルでの特異性が必要となる。神経細胞が機能を果たすには、ある神経細胞は特異的な神経細胞とコネクションを形成し、神経回路を形成する必要があり（例えば、下オリーブ核の線維はプルキニエ細胞に、橋核の線維は顆粒細胞に、顆粒細胞の線維はプルキニエ細胞に）、このレベルでのターゲット認識の特異性がまず必要となる。また、同じ細胞群の中である特異的な細胞と結合する必要がある。例えば位置情報が重要な場合はトポグラフィカルな結合を果たす必要がある。また、情報処理において、同じ情報は同じ脳内での部位にいく必要がある。例えば嗅覚において嗅上皮内の同じ嗅レセプターからの線維は嗅球内の同じ糸球体につながる必要がある。また、視覚において、同側と対側の眼で捉えられた視覚野の同じ情報は最終的に視覚野の同じ位置につながる必要がある。したがって、同じ細胞のポピュレーションの中でも特異的に個々の細胞を認識する必要があり、このレベルでのターゲット認識の特異性も必要となる。 | ||
上記の様にシナプス形成には様々な過程が必要であり、その中で特異性をサポートする必要がある<ref><pubmed>11733797</pubmed></ref>。その分子メカニズムがどうなっているかについては完全には明らかにされていない。個々の細胞レベルでの特異性は鍵と鍵穴のような認識分子があり、それが無数に存在することで達成されるのではないかという様に提唱はされているが、それを支えることができるほどの多様性のある分子としてはDscam、neurexinとプロトカドヘリンしか存在しないし、こういった分子が本当にその多様性でこういった特異的なターゲット認識を担っているかどうかについてはまだ証明はされていない（以下のChemoaffinity revisitedを参照の事）。一つの分子ではなく、幾つかの分子の組み合わせでそういった多様性が生み出されるという説もある。但し、最近の報告では、ターゲットの領域にたどり着くのにはある分子メカニズムが必要であるが、そのあとの正しい細胞を見つけるのはどこの位置に正しい細胞があるかによって形成されるという例もあり、その場合、位置を変えるとつなぎ替えがおこってしまうことも報告されている<ref><pubmed>22078502</pubmed></ref>。したがって、シングル細胞レベルで区別する様なメカニズムは存在しないのかもしれない。 | 上記の様にシナプス形成には様々な過程が必要であり、その中で特異性をサポートする必要がある<ref><pubmed>11733797</pubmed></ref>。その分子メカニズムがどうなっているかについては完全には明らかにされていない。個々の細胞レベルでの特異性は鍵と鍵穴のような認識分子があり、それが無数に存在することで達成されるのではないかという様に提唱はされているが、それを支えることができるほどの多様性のある分子としてはDscam、neurexinとプロトカドヘリンしか存在しないし、こういった分子が本当にその多様性でこういった特異的なターゲット認識を担っているかどうかについてはまだ証明はされていない（以下のChemoaffinity revisitedを参照の事）。一つの分子ではなく、幾つかの分子の組み合わせでそういった多様性が生み出されるという説もある。但し、最近の報告では、ターゲットの領域にたどり着くのにはある分子メカニズムが必要であるが、そのあとの正しい細胞を見つけるのはどこの位置に正しい細胞があるかによって形成されるという例もあり、その場合、位置を変えるとつなぎ替えがおこってしまうことも報告されている<ref><pubmed>22078502</pubmed></ref>。したがって、シングル細胞レベルで区別する様なメカニズムは存在しないのかもしれない。 | ||
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図３の説明 神経系において皮質構造をなすところXやYがあり、また、核構造をなすZがあるとする。その中のYに投射する軸索は神経系の様々なところから来るとする（A、B、C）。そして、この線維はYの中のある特定の細胞（薄緑色の細胞群）にシナプスを形成し、その場合、Aは樹状突起の遠位側に、Bは樹状突起の近位側に、Cは細胞体にそれぞれシナプスを形成するとする。こういった場合、それぞれの過程で特異的な標的認識が必要となる。 | 図３の説明 神経系において皮質構造をなすところXやYがあり、また、核構造をなすZがあるとする。その中のYに投射する軸索は神経系の様々なところから来るとする（A、B、C）。そして、この線維はYの中のある特定の細胞（薄緑色の細胞群）にシナプスを形成し、その場合、Aは樹状突起の遠位側に、Bは樹状突起の近位側に、Cは細胞体にそれぞれシナプスを形成するとする。こういった場合、それぞれの過程で特異的な標的認識が必要となる。 | ||
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＜各論＞ | ＜各論＞ | ||
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Drosophilaの体節の筋群はステレオティピックな配置をしており、それへの神経支配は神経管からでてくる運動神経が行う。この筋群への運動神経のターゲティングの系は特異的なターゲッティングのメカニズムを探る系として研究されてきた（図５）<ref><pubmed>8833454</pubmed></ref>。この過程には様々なアクソンガイダンスに関わる分子や神経細胞接着因子等が関与している。また、最後のところのNeuroMuscular Junctionの形成についても分子レベルで研究が行われており、上記の分子の他、BMPなども関与している。[[Image:辞典05.jpg|thumb|center|図５ Drosophilaの体節筋への神経細胞の投射]] | Drosophilaの体節の筋群はステレオティピックな配置をしており、それへの神経支配は神経管からでてくる運動神経が行う。この筋群への運動神経のターゲティングの系は特異的なターゲッティングのメカニズムを探る系として研究されてきた（図５）<ref><pubmed>8833454</pubmed></ref>。この過程には様々なアクソンガイダンスに関わる分子や神経細胞接着因子等が関与している。また、最後のところのNeuroMuscular Junctionの形成についても分子レベルで研究が行われており、上記の分子の他、BMPなども関与している。[[Image:辞典05.jpg|thumb|center|図５ Drosophilaの体節筋への神経細胞の投射]] | ||
図５の説明 ショウジョウバエの体節筋はステレオティピックな形態を示す筋肉のセットからなる。それぞれの筋に投射する神経細胞は神経管から軸索を投射するが、軸索は途中特異的な神経束を形成し（赤丸）、また途中の様々な特定の部位で束から分かれてそれぞれの特異的な標的である筋肉に投射する。 | 図５の説明 ショウジョウバエの体節筋はステレオティピックな形態を示す筋肉のセットからなる。それぞれの筋に投射する神経細胞は神経管から軸索を投射するが、軸索は途中特異的な神経束を形成し（赤丸）、また途中の様々な特定の部位で束から分かれてそれぞれの特異的な標的である筋肉に投射する。 | ||
またDrosophilaのolfactory systemであるMushroom | またDrosophilaのolfactory systemであるMushroom bodyヘのターゲッティングについても研究が進められている。これにはマウスで明らかにされている様なトポグラフィックなマッピングのメカニズムも関与しているようである<ref><pubmed>20554703</pubmed></ref>。 | ||
—脊椎動物の視覚系、嗅覚系におけるターゲティングー Sperryの流れを汲み、視覚系においてターゲット認識がどうなっているかは精力的に研究が進められてきた。網膜内でのトポグラフィックな情報が視蓋／上丘、外側膝状体、そして視覚野において保存される必要があり、それを支える分子群が同定されている。代表的なものはEph-Ephrinシステムである<ref><pubmed>20880989</pubmed></ref>。 また、坂野らによってマウスの嗅覚系におけるトポグラフィックな情報を担ったsemaphorin-neuropilinシステムによるターゲット認識の機構が明らかにされている<ref><pubmed>21469960</pubmed></ref>。これらについてはトポグラフィックマッピングの項を参照されたい。 | —脊椎動物の視覚系、嗅覚系におけるターゲティングー Sperryの流れを汲み、視覚系においてターゲット認識がどうなっているかは精力的に研究が進められてきた。網膜内でのトポグラフィックな情報が視蓋／上丘、外側膝状体、そして視覚野において保存される必要があり、それを支える分子群が同定されている。代表的なものはEph-Ephrinシステムである<ref><pubmed>20880989</pubmed></ref>。 また、坂野らによってマウスの嗅覚系におけるトポグラフィックな情報を担ったsemaphorin-neuropilinシステムによるターゲット認識の機構が明らかにされている<ref><pubmed>21469960</pubmed></ref>。これらについてはトポグラフィックマッピングの項を参照されたい。 | ||
—大脳皮質での領域特異的ターゲティングー かつて、Pasko RakicとDennis O’learyの間で大脳皮質の発生に関して論争があった<ref><pubmed>22099452</pubmed></ref>。Protomap vs | —大脳皮質での領域特異的ターゲティングー かつて、Pasko RakicとDennis O’learyの間で大脳皮質の発生に関して論争があった<ref><pubmed>22099452</pubmed></ref>。Protomap vs Protocortexと呼ばれたもので、端的に言えば大脳は領域ごとに発生の早い段階から遺伝的に決定されているという説と、そうではなくて大脳は他の神経細胞（領域）とつながったあとに領域ごとに差が出てくるという説である（Dennisが後者である事は今にして思うと興味深い）。Rakicの弟子であるPat Levittは、もし大脳皮質の領域が早い段階で決定されているならば、例えばある皮質領域に特異的にでている分子とかがあるはずであると考え、それを探したところ辺縁系皮質領域に特異的にでている分子を得た。これはLAMPと呼ばれる細胞接着因子であるが、この分子の発現をマーカーとしてこれに皮質のトランスプラントの実験を組み合わせる事によって、辺縁系皮質領域は辺縁系からの線維を引き寄せるメカニズムがある事が示されている（図６）<ref><pubmed>1570290</pubmed></ref>。このターゲット認識に関わる分子はLAMPそのものである可能性もある。[[Image:辞典06.jpg|thumb|center|図６ 大脳皮質での領域特異的なターゲティング]] | ||
図６の説明 マウスのE14の脳において、体性感覚の情報は感覚野へ（SM)また、辺縁系からの情報は辺縁系皮質領域へ（PR)、それぞれ投射する。PRの領域はLAMPという細胞接着因子が発現されている。この時期にLAMP陽性の皮質領域を感覚野へ移植すると辺縁系からの線維は移植された感覚野へ投射する様になる。 | |||
—神経細胞内での特定のコンパートメントへのターゲティングー マウスの海馬では、脳の様々な領域からの入力が錐体細胞の樹状突起の特異的な領域にターゲッティングをすることが知られている。CA3領域の一番外側の層にはentorhinal cortexから、中間部には錐体細胞から、そして一番の近位の層には歯状回の顆粒細胞からの苔状線維がシナプスを形成する。この層特異的なターゲッティングには様々なガイダンス分子、例えば、Netrin、Eph、Semaphorins、slit、reelinそして細胞接着因子などが関与している<ref><pubmed>20484647</pubmed></ref>。 | |||
大脳皮質や小脳皮質には様々なinterneuronsが存在し、多様な種類のものが錐体細胞やプルキニエ細胞の細胞内の特異的なコンパートメントにシナプスを形成することが知られている。例えばシャンデリア細胞はアクソンの起始部に、バスケット細胞はアクソンの起始部や樹状突起側の細胞体のところに、マルチノーニ細胞は樹状突起の遠位部に、それぞれシナプスを形成する<ref><pubmed>22251963</pubmed></ref>。プルキニエ細胞の場合にはこれは細胞接着因子に依存しておこることが示されている（図７）<ref><pubmed>15479642</pubmed></ref>。[[Image:辞典07.jpg|thumb|center|図7 小脳のプルキンエ細胞の細胞内コンパートメント特異的な投射]] | |||
図7の説明 プルキンエ細胞は様々な介在ニューロンからシナプス形成を受けるが、そのシナプスの場所は特異的な細胞内コンパートメントに形成される。そのうちバスケット細胞は軸索のイニシャルセグメントのところにシナプスを形成するが、その形成には神経細胞接着因子であるneurofascinのプルキンエ細胞内での濃度勾配様の局在が（イニシャルセグメントのところに集中する）重要であることが明らかになっている。 | |||
—小脳でのターゲティングー 小脳の回路については昔から精力的に研究が行われてきた。小脳に入ってくる２つの主な入力は延髄の下オリーブ核からの登上線維と橋の橋核からの苔状線維であるが、この２つは前者がプルキニエ細胞、後者が顆粒細胞とそれぞれターゲットが異なる。これらの線維が小脳皮質の発達に伴ってどうやって小脳皮質まできて、どういう発達過程を示すかについては詳細な観察による記載がされているが（例えばCarol Masonら)、これらのターゲッティングが分子レベルでどうなっているかについてはまだ明らかになっていない。Constantine Soteloは登上線維のプルキニエ細胞ヘのターゲティングに関わる分子に非常に興味を持っていて、彼は小脳のプルキニエ細胞は矢状断面でグループを作り、それに下オリーブ核からの登上線維がトポグラフィックにターゲティングすることに注目、小脳で矢状断面に沿ったストライプ状に発現する細胞接着因子を探した。そのうちの一つが細胞接着因子のSC１/DM-GRASP/BEN/ALCAMである。しかしながら、この分子がが登上線維とプルキニエ細胞のマッチングに関与しているかどうかの検証はなされていない（図７）<ref><pubmed>8627367</pubmed></ref>。 | —小脳でのターゲティングー 小脳の回路については昔から精力的に研究が行われてきた。小脳に入ってくる２つの主な入力は延髄の下オリーブ核からの登上線維と橋の橋核からの苔状線維であるが、この２つは前者がプルキニエ細胞、後者が顆粒細胞とそれぞれターゲットが異なる。これらの線維が小脳皮質の発達に伴ってどうやって小脳皮質まできて、どういう発達過程を示すかについては詳細な観察による記載がされているが（例えばCarol Masonら)、これらのターゲッティングが分子レベルでどうなっているかについてはまだ明らかになっていない。Constantine Soteloは登上線維のプルキニエ細胞ヘのターゲティングに関わる分子に非常に興味を持っていて、彼は小脳のプルキニエ細胞は矢状断面でグループを作り、それに下オリーブ核からの登上線維がトポグラフィックにターゲティングすることに注目、小脳で矢状断面に沿ったストライプ状に発現する細胞接着因子を探した。そのうちの一つが細胞接着因子のSC１/DM-GRASP/BEN/ALCAMである。しかしながら、この分子がが登上線維とプルキニエ細胞のマッチングに関与しているかどうかの検証はなされていない（図７）<ref><pubmed>8627367</pubmed></ref>。 | ||