17,548
回編集
「グレリン」の版間の差分
細
編集の要約なし
細 (→発現) |
細編集の要約なし |
||
| 71行目: | 71行目: | ||
== 発現 == | == 発現 == | ||
グレリンは、主に[[胃底腺]]の[[X/A様細胞]]（ヒトではP/D1細胞）で合成・分泌されるが<ref name=Date2000><pubmed>11089560</pubmed></ref>、その他の組織にも広く発現が認められる。消化管では、[[十二指腸]]や[小腸]]、[[大腸]]においても発現が確認されているが、その発現量は胃と比較して非常に低い<ref name=Date2000><pubmed>11089560</pubmed></ref>,<ref name=Hosoda2000><pubmed>11162448</pubmed></ref>。消化管以外の組織では、[[膵臓]]、[[視床下部]]、[[下垂体]]、[[腎臓]]などにおいても発現しており<ref name=Sato2005><pubmed>15774556</pubmed></ref><ref name=Date2002><pubmed>11756331</pubmed></ref><ref name=Ghizzoni2004><pubmed>15531502</pubmed></ref><ref name=Korbonits2001><pubmed>11322490</pubmed></ref><ref name=Mori2000><pubmed>11119706</pubmed></ref>、それぞれ異なる機能を担うと考えられている。膵臓では[[ランゲルハンス島]]の[[α細胞]]や[[ε細胞]]に局在しており、[[インスリン]]分泌を調節する<ref name=Date2002><pubmed>11756331</pubmed></ref>,<ref name=Prado2004><pubmed>14970313</pubmed></ref>。インスリンの血中濃度と同様に、グレリンの血中濃度も膵動脈よりも膵静脈で高い<ref name=Dezaki2006><pubmed>17130496</pubmed></ref>。 | グレリンは、主に[[胃底腺]]の[[X/A様細胞]]（ヒトではP/D1細胞）で合成・分泌されるが<ref name=Date2000><pubmed>11089560</pubmed></ref>、その他の組織にも広く発現が認められる。消化管では、[[十二指腸]]や[[小腸]]、[[大腸]]においても発現が確認されているが、その発現量は胃と比較して非常に低い<ref name=Date2000><pubmed>11089560</pubmed></ref>,<ref name=Hosoda2000><pubmed>11162448</pubmed></ref>。消化管以外の組織では、[[膵臓]]、[[視床下部]]、[[下垂体]]、[[腎臓]]などにおいても発現しており<ref name=Sato2005><pubmed>15774556</pubmed></ref><ref name=Date2002><pubmed>11756331</pubmed></ref><ref name=Ghizzoni2004><pubmed>15531502</pubmed></ref><ref name=Korbonits2001><pubmed>11322490</pubmed></ref><ref name=Mori2000><pubmed>11119706</pubmed></ref>、それぞれ異なる機能を担うと考えられている。膵臓では[[ランゲルハンス島]]の[[α細胞]]や[[ε細胞]]に局在しており、[[インスリン]]分泌を調節する<ref name=Date2002><pubmed>11756331</pubmed></ref>,<ref name=Prado2004><pubmed>14970313</pubmed></ref>。インスリンの血中濃度と同様に、グレリンの血中濃度も膵動脈よりも膵静脈で高い<ref name=Dezaki2006><pubmed>17130496</pubmed></ref>。 | ||
== 生理機能 == | == 生理機能 == | ||
=== 摂食調節 === | |||
グレリンは、末梢で産生され視床下部の[[摂食中枢]]に作用する唯一の液性空腹シグナルであり、摂食行動の強力な調節因子として機能する<ref name=Tschop2000><pubmed>11057670</pubmed></ref><ref name=Nakazato2001><pubmed>11196643</pubmed></ref><ref name=Wren2000><pubmed>11089570</pubmed></ref><ref name=Wren2001><pubmed>11679432</pubmed></ref>。特に、視床下部の[[弓状核]]（[[arcuate nucleus]], [[ARC]]）に存在する[[神経ペプチドY]]（[[neuropeptide Y]], [[NPY]]）および[[アグーチ関連ペプチド]]（[[agouti-related peptide]], [[AgRP]]）ニューロンを活性化し、これらを介して摂食行動を促進する<ref name=Nakazato2001><pubmed>11196643</pubmed></ref><ref name=Kamegai2001><pubmed>11679419</pubmed></ref><ref name=Shintani2001><pubmed>11272130</pubmed></ref><ref name=Cowley2003><pubmed>12597862</pubmed></ref>。神経ペプチドYは[[室傍核]]（[[paraventricular nucleus]], [[PVN]]）の[[メラノコルチン]]系を抑制し、食欲を増進させる。一方、アグーチ関連ペプチドは[[メラノコルチン-4受容体]]（[[melanocortin-4 receptor]], [[MC4R]]）を拮抗的に阻害し、摂食行動をさらに促進する<ref name=Ollmann1997><pubmed>9311920</pubmed></ref>(54)。また、グレリンは[[腹内側核]]（[[ventromedial hypothalamus]], [[VMH]]）において食欲抑制シグナルを抑制することで、摂食行動をさらに増強する<ref name=Lopez2008><pubmed>18460330</pubmed></ref>。 | |||
さらに、[[迷走神経]]を介した中枢シグナル伝達にも関与し、消化管からのグレリン分泌が[[脳幹]]の[[延髄]][[孤束核]]（[[nucleus tractus solitarius]], [[NTS]]）へ伝達されることで摂食調節に影響を及ぼすことが示されている。 | |||
グレリンの摂食促進作用は、レプチンと拮抗的に働く。レプチンは[[脂肪組織]]由来のホルモンであり、視床下部のNPY/AgRPニューロンを抑制するとともに、[[プロオピオメラノコルチン]]（[[pro-opiomelanocortin]], [[POMC]]）ニューロンを活性化し摂食抑制を引き起こす。この拮抗作用によりエネルギーバランスが調整される。 | |||
=== 成長ホルモン分泌 === | === 成長ホルモン分泌 === | ||
グレリンは主に下垂体前葉に作用し、成長ホルモンの分泌を強力に促進する内因性ペプチドである<ref name=Kojima1999><pubmed>10604470</pubmed></ref>。グレリン受容体1aに結合すると、成長ホルモンが分泌される。また、グレリンは[[脳室]]内に投与することで、血中投与よりもはるかに少ない10 pmolという量から成長ホルモン分泌促進作用を示す<ref name=Date2000b><pubmed>10964690</pubmed></ref>。さらに、その作用は成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）よりも強力であり<ref name=Takaya2000><pubmed>11134161</pubmed></ref>、グレリンと同時に投与すると、成長ホルモン分泌に対して相乗的な効果が認められる<ref name=Hataya2001><pubmed>11549707</pubmed></ref>。 | |||
<ref name=Kojima1999><pubmed>10604470</pubmed></ref> | |||
<ref name=Date2000b><pubmed>10964690</pubmed></ref> | |||
<ref name=Takaya2000><pubmed>11134161</pubmed></ref> | |||
<ref name=Hataya2001><pubmed>11549707</pubmed></ref> | |||
=== 代謝調節 === | === 代謝調節 === | ||
グレリンは[[糖代謝]]および[[脂質代謝]]に対して多面的な調節作用を有している。 | |||
<ref name=Broglio2001><pubmed>11600590</pubmed></ref> | |||
ヒトにおける研究では、グレリンの急性静脈内投与によってインスリン分泌が抑制され、[[血糖]]値が上昇することが示されており、抗インスリン作用を持つことが明らかとなっている<ref name=Broglio2001><pubmed>11600590</pubmed></ref>。さらに、グレリンの持続投与によりインスリン感受性が低下し、脂肪分解が促進されることが報告されており、これらの作用は成長ホルモンとは独立して生じるとされる<ref name=Vestergaard2008><pubmed>18776138</pubmed></ref>。 | |||
<ref name=Vestergaard2008><pubmed>18776138</pubmed></ref> | |||
脂質代謝においては、グレリンが骨格筋および肝臓における脂質関連遺伝子の発現を調節し、ミトコンドリア機能や脂肪蓄積に影響を及ぼすことが報告されている<ref name=Barazzoni2005><pubmed>15328073</pubmed></ref>。これらの調節には脂肪酸酸化やエネルギー利用の経路が関与しており、組織脂肪の分布にも変化が生じるとされる。加えて、高脂肪食とアシルグレリンの併用投与を行ったラットの研究では、体重増加が認められたにもかかわらず、骨格筋における炎症は低下し、酸化的代謝機能が維持されていた<ref name=Barazzoni2011><pubmed>22039445</pubmed></ref>。また、グレリンは視床下部や報酬系を介して摂食行動を促進するとともに、ストレスや情動の調節にも関与することが知られており<ref name=Chuang2010><pubmed>20721341</pubmed></ref>、糖・脂質代謝の変化が中枢神経系を介した行動・内分泌応答と密接に関連していることが示唆されている。 | |||
<ref name=Barazzoni2005><pubmed>15328073</pubmed></ref> | |||
<ref name=Barazzoni2011><pubmed>22039445</pubmed></ref> | |||
<ref name=Chuang2010><pubmed>20721341</pubmed></ref> | |||
=== 体温調節 === | === 体温調節 === | ||
グレリンは[[体温]]調節にも関与するとされ、とくにエネルギー不足時の体温低下との関連が報告されている。マウスにグレリンを中枢または末梢に投与すると、摂食が促進されるとともに一過性の体温低下が観察される場合がある。この作用は、[[トーパー]]（[[torpor]]）と呼ばれる可逆的な低代謝・低体温状態と関係しており、エネルギー節約の手段とされる。絶食時に血中グレリンが上昇し体温が低下する一方、グレリン欠損マウスではトーパーが誘導されず、グレリンがその成立に必要な因子であることが示されている | |||
<ref name=Sato2021><pubmed>34518616</pubmed></ref> | <ref name=Sato2021><pubmed>34518616</pubmed></ref>。 | ||
<ref name=Nakamura2017><pubmed>28065829</pubmed></ref> | この背景には、グレリンで活性化された視床下部のNPYニューロンが、延髄の[[GABA]]作動性ニューロンを介して交感神経出力を抑制し、[[褐色脂肪組織]]での熱産生を低下させる経路がある。また、この回路は[[三叉神経運動核]]にも投射し、摂食行動にも関与することが知られている<ref name=Nakamura2017><pubmed>28065829</pubmed></ref>。グレリンは、体温と摂食を統合的に制御する内因性因子として機能すると考えられるが、その詳細な作用機構については今後の研究が必要である。 | ||
=== 循環機能の調節 === | === 循環機能の調節 === | ||
グレリンは[[血管内皮]]に作用し、[[一酸化窒素]]（[[NO]]）の産生を促進することで血管拡張を引き起こし、一過性の血圧低下をもたらす | |||
<ref name=Tesauro2005><pubmed>16260640</pubmed></ref> | <ref name=Tesauro2005><pubmed>16260640</pubmed></ref>。この血圧低下は心拍数の変化を伴わず、比較的長時間持続することが知られている。[[交感神経]]活動の抑制と[[副交感神経]]系の活性化を介した自律神経系による循環調節も認められ<ref name=Nagaya2004><pubmed>15569841</pubmed></ref>、また延髄孤束核を介する中枢性経路の関与も報告されている。孤束核へのグレリン注入によって平均血圧および心拍数の低下が誘導されることが示されている。[[心臓]]や[[大動脈]]においてはグレリンおよびその受容体のmRNAが発現しており、[[心筋]]への直接作用も示唆されている。[[心不全]]モデル動物では、グレリン投与により心拍出量、一回拍出量、左心室の最大圧変化率（dP/dt［max］）の増加が認められ | ||
<ref name=Nagaya2001><pubmed>11560861</pubmed></ref>、さらに非梗塞領域の心筋後壁の拡張期厚の増加、左室リモデリングの抑制、左室短縮率の改善も報告されている。また、グレリンは心筋細胞および血管内皮細胞に対して[[アポトーシス]]抑制作用を示す<ref name=Baldanzi2002><pubmed>12486113</pubmed></ref><ref name=Pettersson2002><pubmed>12379504</pubmed></ref>。ヒトにおいても、慢性心不全患者へのグレリン投与により左室機能や筋肉量の改善が報告されており<ref name=Nagaya2001><pubmed>11560861</pubmed></ref>、炎症性サイトカインや[[酸化ストレス]]の軽減効果と併せて心筋保護作用が期待されている。これらの知見に基づき、グレリンは心不全や[[カヘキシア]]の新たな治療標的として注目されている。 | |||
<ref name=Nagaya2004><pubmed>15569841</pubmed></ref> | |||
<ref name=Nagaya2001><pubmed>11560861</pubmed></ref> | |||
<ref name=Baldanzi2002><pubmed>12486113</pubmed></ref><ref name=Pettersson2002><pubmed>12379504</pubmed></ref> | |||
<ref name=Nagaya2001><pubmed>11560861</pubmed></ref> | |||
=== その他 === | === その他 === | ||