空間記憶

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上北 朋子
京都橘大学 健康科学部心理学科
DOI:10.14931/bsd.4588 原稿受付日:2017年2月1日 原稿完成日:2018年1月2日
担当編集委員:宮川 剛(藤田保健衛生大学 総合医科学研究所 システム医科学)

英語名:spatial memory 独:räumliches Gedächtnis 仏:mémoire spatiale

 空間記憶は、目的のものを探す、目的地へ向かう、家に戻るなど、我々の日常生活の至る場面で駆動する記憶である。実験動物として用いられるラットやマウスは優れた空間記憶をもつことから、動物実験において空間記憶は頻繁に取り上げられ、その神経基盤が明らかになってきた。医学、電気生理学、心理学、薬理学など様々なアプローチから、海馬が空間記憶の中枢であるという仮説が実証された。近年の神経科学的手法の進歩により、空間記憶の分類や記憶過程に対応した海馬内領域の機能分化を示す実験的証拠が得られている。

空間記憶とは

 動物が餌の隠し場所や巣穴の位置を記憶して再び訪れたり、危険な場所を避けるといった行動には、目的地や自分の現在地点を特定する認知能力が必要である。このような空間や場所に関する認知を支えるのが空間記憶である。この空間記憶は、個々人が知覚する環境の主観的イメージの記憶である。通常我々は特別な努力なく空間的な定位や移動を行っているが、動物にとって空間記憶は生命活動を維持するために必要不可欠な機能である。空間とは何かについての哲学的論争において、カントは「空間」は生得的に人間の感性にそなわった主観的な形式であると主張した。一方、デカルトは「空間」とは物体が存在する場所そのものであるから、物体がなくなれば空間が消失すると考えた。心理学者Tolmanの「空間」の位置づけは、経験主義という点において、これらと対立するものであったが、物体の配置に関する空間的知識(サーヴェイ的知識、認知地図的知識)は、物体と物体の相対関係についての主観的な認知を想定している点から、両者と相反するものではない。神経科学アプローチからの空間研究は、空間が絶対的なものであるか相対的なものであるかについての哲学的議論を離れ、Tolmanによる認知地図理論をベースに進展した。この他、空間的知識には、ランドマークに関する知識やルート的知識[1]、また環境の形態の知識[2]があり、空間記憶とはこういった知識の獲得に必要とされる認知機能である。

認知地図

Tolman[3]は、動物の空間行動を「認知地図」という概念によって説明した。これは、動物が空間内を移動するとき、その空間の地図のイメージを描いて、餌探し行動危険回避行動をするという考えである。認知地図に基づく行動は、環境内にある複数の刺激の空間的関係性と、複数の刺激と出来事との関係性の構築によって実行される。

 認知地図以前の単純なS-R理論では、刺激を与えられても行動が実行されない場合や行動しても刺激が与えられない場合には学習が生じないと考えられてきた。しかし、台車に載せての受動的な移動[4]や、ゴール地点において報酬を与えられない移動[5]によっても潜在的な学習が生じているという実験的証拠が得られ、それまでの単純なS-R理論で説明することができなかった空間行動は認知地図の概念によって説明された。後の場所細胞の発見は、脳内に認知地図が存在することを示す有力な実験的証拠となった。Wilson & McNaughton[6]の研究は、環境内に明確なゴール地点が設定されていないフィールドをラットに探索させた時にも、場所に対応した神経発火が5分程度で形成されることを報告している。したがって、認知地図は報酬と行動との関係とは別に、動物が環境内を探索するときに急速に形成され、保持される性質のものであるといえる。

分類

空間作業記憶と空間参照記憶

 8方向放射状迷路[7]での空間課題の遂行時に、動物がおかすエラーのパターン分析から、空間記憶は参照記憶作業記憶に分類された。

 例えば、8走路のうちの特定の4走路に報酬を置き、これらを選択させる課題の訓練をする時、動物が報酬のない走路を選択せず、報酬のある走路のみに一度だけ訪れれば、この課題を最も効率よく解決したといえる。そのためには、動物はその試行で既に訪れた走路はどこであるかを記憶する必要があり、これが空間作業記憶である。ここでいう作業記憶は、ヒト霊長類における中央実行系や複数のモダリティの情報貯蔵を想定した作業記憶ではなく、特定の課題を完遂するまでの一時的な情報貯蔵を意味する。  また、報酬が置かれる走路、または決して置かれることない走路はどこであるかを記憶する必要があり、これが空間参照記憶である。この空間参照記憶は訓練期間中、全試行にわたって有効な記憶であり、1試行にのみ有効で次の試行においてキャンセルされる空間作業記憶と区別される。  これらの二つの空間記憶を要する課題の遂行に及ぼす海馬損傷の効果が検討された結果、海馬は空間作業記憶と空間参照記憶の両機能を有していると考えられた[8]

自己中心的枠組みと他者中心的枠組み 

 空間情報は、自己中心的枠組みに基づくものと他者中心的枠組みに基づくものに分類される。

 自己中心的枠組みとは、空間を移動する動物自身を基軸とした右方向、左方向といった空間情報である。

 これに対して、他者中心的枠組みとは、絶対空間内の空間表象(認知地図)に基づく空間情報である。

 自己中心的枠組みの中で、移動距離や方向を統合し自己の位置を継続的に定位する機能が経路統合である。Mittelstaedt & Mittelstaedt[9]は、スナネズミが仔を探しまわり、発見してから巣まで連れ戻す際に直線的な経路をとることから、帰巣の際に経路統合が実行されていることを指摘した。

 ラットでは経路統合に海馬や嗅内皮質が関与しているいわれるが、ヒトを対象とした研究では、海馬や嗅内皮質損傷患者も統制群の参加者とでポインティング課題(目隠しをして角度変更をともなう移動した後、スタート地点を指さす)の成績に差がなかったことが報告され、経路統合には海馬や嗅内皮質ではなく、頭頂皮質が関与している可能性が指摘されている[10]

神経基盤

空間記憶と海馬

 海馬を含む側頭葉内側部の切除手術を受けたH.M.宣言記憶の障害を示すという報告[11]以来、齧歯類を対象とした海馬損傷研究が盛んに行われた。

 この記憶研究の流れの中で、Tolmanの認知地図の概念はO'Keefe & Nadel[12]. によって海馬認知地図仮説へと発展し、海馬が空間認知の神経基盤であると考えられた。

 海馬認知地図仮説の中で、O’KeefeらはLocaleシステムTaxonシステムという2つの記憶システムを提案した。Localeシステムは環境の中で自分の位置を特定する、いわゆる認知地図を利用した空間行動を支えるシステムであり、Taxonシステムは特定の手掛りに対する接近行動と回避行動の強化によって駆動されるシステムである。

 O'Keefe & Conway[13].は、これらのシステムと海馬の関係について検討した。この実験では、Localeシステムを要する課題として(1)十字型迷路の周辺に分散された複数の手掛りから報酬位置を特定する課題と、Taxonシステムを要する課題として(2)複数手掛りが報酬走路近くにまとめて配置された課題が設けられ、各システムに及ぼす海馬損傷が検討された。海馬損傷により(1)の課題の成績が著しく悪化したが、(2)の課題の成績は手術前よりもむしろ改善された。これにより、Localeシステムに基づく行動は海馬依存的であるが、Taxonシステムに基づく行動は海馬非依存的であることが明らかになった。

 同様の結論がMorris水迷路を用いたMorris, Garrud, Rawlins & O'Keefe[14]においても報告されている。プール内の一か所の水面下に隠れたプラットホームの位置をプール周囲の複数の刺激の位置との関係で記憶させる場所課題の学習には海馬損傷の効果があった。しかし、目印刺激のある見える逃避台への接近行動を測定する手掛り課題の学習には海馬損傷の効果がなかった。この効果の分離は、O'Keefe & Conway による海馬依存的なLocaleシステムと海馬非依存的Taxonシステムの分離に対応するものと考えられる。

場所細胞、頭部方向細胞、格子細胞の発見

 海馬が空間認知の神経基盤であることは、海馬の神経細胞の活動を記録する電気生理学的研究によっても支持された。

場所細胞

 その先駆的研究は、O'Keefe & Dostrovsky[15]によるユニット記録研究である。彼らは自由探索中のラットの海馬神経細胞の活動を記録し、ラットが空間の特定の領域を横切るのに同期して高頻度で発火する細胞の存在を報告した。これがいわゆる場所細胞である。場所細胞の発見により、O'Keefeは2014年ノーベル生理学・医学賞を受賞した。

 場所細胞に関する研究は電気生理学の技術の洗練化とともに発展し、数多くの成果を上げた。Wilson & McNaughton[6]により、同時に100個以上の神経細胞を記録することのできる多電極記録法が開発され、ラットが特定の位置に来ると複数の神経細胞が同時発火する相関的発火が生じることも明らかになった。

 また、Lever, C.らはラットの脳に4チャンネルの記録電極を挿入し、一定箇所から3か月間という長期の記録に成功した[16]。この実験では、円形広場と正方形の広場の中でラットが探索行動をしている間に、CA1野の場所細胞がどのように場所フィールドを形成していくかを継続的に観察した。探索1日目には、円形広場でも正方形の広場でも共通した場所フィールドが形成されるが、5日目には1日目の場所フィールドが崩れ、一方の空間を探索しているときに発火していた場所細胞が他方の空間では発火しなくなったり、それぞれの空間で異なる場所フィールドが形成された。探索21目には、環境の違いに応じた場所フィールドの違いが顕著になり、ラットをホームケージに戻し数週間の遅延を置いた71日目にもこの傾向が維持された。このことは、CA1野の神経細胞が地理的な特徴に基づいて空間を弁別し、長期間記憶していることを示唆した。

頭部方向細胞

 空間情報を符号化する細胞は場所細胞だけではない。海馬および視床前核群において頭部方向細胞が発見された[17]。この細胞は、動物が環境の中のどの位置にいるかに関わらず、動物がある特定の方向に向いた場合に発火するという特徴をもつ。すなわち、方位依存的な発火をする細胞である。

格子細胞

 この他に、空間の座標情報を表象する格子細胞も海馬に隣接する内側嗅内皮質で発見された[18]。この発見に寄与したMoser夫O’Keefeによる場所細胞の発見と並んでノーベル生理学医学賞の受賞を受けた。

 1つの場所細胞が空間の中で一か所だけに発火ピークを持つのに対して、格子細胞は複数のピークをもち、発火位置は空間全体に方眼を描くように配置される。

 こういった場所細胞、頭部方向細胞、格子細胞によってもたらせる情報により、動物は空間の表象を築くと考えられる。

海馬のシナプス可塑性

長期増強と空間記憶

 海馬で発見されたシナプスの可塑的変化である長期増強(long term potentiation; LTP)は、神経細胞レベルでの記憶現象であるみなされ、特に空間記憶におけるLTPの関与が集中的に研究された。その初期の実験において、LTPが減衰しやすい老齢ラットはBarnes迷路での空間課題の成績が悪いこと [19]貫通線維のシナプスをLTP誘導刺激を繰り返すことにより、これ以上LTPを生じさせなくすると同課題において空間記憶障害が生じること[20] が報告され、LTPと空間記憶の相関関係が示された。

NMDA型グルタミン酸受容体と空間記憶

 LTPの誘発時に働くNMDA型グルタミン酸受容体薬理学的阻害による空間記憶課題への影響が検討されてきた。

 NMDA型グルタミン酸受容体阻害薬として拮抗型阻害薬AP5非拮抗型阻害薬MK-801などが使用された。AP5をラットの脳室内に慢性投与すると、水迷路場所課題の獲得が困難になるが、水迷路での視覚弁別課題の獲得には障害が生じなかった [21]

 MK-801の腹腔内投与もまた、水迷路場所課題の獲得を妨げたが手掛り課題の獲得は妨げなかった[22]。報酬課題である放射状迷路を用いた実験においても、LTPを阻害する投与量のNMDA型グルタミン酸受容体阻害薬が場所学習を阻害することが確認された [23]。 これらの研究は、空間記憶にNMDA型グルタミン酸受容体の機能が必要とされることの実験的証拠といえる。

 ところで、記憶には、記銘(acquisition)と保持(retention)と想起(retrieval)の三つのプロセスがある。空間記憶について、NMDA型グルタミン酸受容体の阻害効果は記銘時に限定され、保持および想起を妨げることがないことが研究者間で一致して報告されている。具体的には、水迷路や放射状迷路の場所課題の獲得時にAP5やMK-801を投与すると学習障害が生じるが、課題の獲得後に投与しても遂行は妨げられないという結果が得られている[24]。海馬を完全に破壊すると、障害は記憶の全てのプロセスに及ぶことから、記憶形成時に限定された働きは、NMDA型グルタミン酸受容体の機能的特徴であるといえる。そして、この特徴はNMDA型グルタミン酸受容体が長期増強の誘発時にのみ必要とされるという分子レベルのプロセスと対応している。

 後に、NMDA型グルタミン酸受容体阻害薬投与以前の課題経験[25]や運動経験[26] があれば障害が生じないという結果が様々な空間課題について報告され、必ずしもNMDA型グルタミン酸受容体は必ずしも空間記憶の形成に必要でないという反証が報告された。この見解の不一致に関して、空間と課題の経験を操作した複数の条件でNMDA型グルタミン酸受容体の阻害効果が再検討された。その結果、NMDA型グルタミン酸受容体阻害薬が課題の経験に関わらず新奇な環境において空間記憶障害を引き起こすことが明らかにされ、NMDA型グルタミン酸受容体が空間記憶の形成に必要とされることが明らかになった[27]

 最近では、NMDA型グルタミン酸受容体阻害はLTPの低下を抑制することや空間記憶の長期保持を向上させることが報告されている[28]

空間記憶と海馬下位領域における機能分化

 上述したNMDA型グルタミン酸受容体の空間記憶における役割に関する研究では、海馬全体のNMDA型グルタミン酸受容体の機能を検討している。しかし、海馬の下位領域のNMDA型グルタミン酸受容体が異なる機能を持つという研究[29]が報告され、海馬内の機能分化が検討され始めた。

 海馬内では、嗅内皮質から貫通線維を介して歯状回に至るシナプス、歯状回から苔状線維を介してCA3野に至るシナプス、CA3からシャッファー側枝を介してCA1野に至るシナプス、さらにそこから嗅内皮質に戻るシナプスが閉回路を形成している。これに加えて、CA3野には、側枝を出して再びCA3野に戻る反回性経路が存在する。苔状線維からCA3に至る経路のシナプスで生じる長期増強はNMDA型グルタミン酸受容体を必要としないが、反回性経路からCA3に戻る経路のシナプスでの長期増強はNMDA型グルタミン酸受容体を必要とすることが分かっている。

 海馬内の機能分化は、David Marr[30]が提唱したパターン完成パターン分離の理論に基づいて検討されてきた。パターン完成とは、一部の手掛りから全体を想起する能力であり、パターン分離は環境の違いを弁別する能力である。

 Nakazawaらは、CA3限定的にNMDA型グルタミン酸受容体が発現しないノックアウトマウス水迷路訓練し、訓練後のプローブテストにおいて、迷路を取り囲む環境刺激の数を変化させた[29]。その結果、CA3ノックアウトマウスでは刺激の数が少なるにつれて、記憶したプラットホーム位置の想起が難しくなった。この動物では、目印の少ない環境での場所細胞の発火に欠陥が見られた。これらの結果について、Nakazawaらは、CA3野のNMDA型グルタミン酸受容体は一部の手掛りから全体を想起する「パターン完成能力」に関与すると結論付けた。これに対して、歯状回の顆粒細胞はパターン分離能力が高い可能性が指摘されている。歯状回の場所細胞は、環境に応じて敏感に発火パターンを変化させること[31]や、歯状回のNMDA型グルタミン酸受容体が発現しないノックアウトマウスでは、空間の違いを弁別させる文脈恐怖条件付けの成績が悪いこと [32] が根拠である。

 神経毒の微量投与による局所破壊法を用いた研究でも、海馬を構成する3領域(CA1,CA3,歯状回)の機能が異なることが水迷路課題を行動指標として示された。訓練前に各領域を損傷されたラットの空間記憶障害の重篤さは歯状回を破壊したラットで最もひどく、CA1損傷ラットでは全海馬損傷ラットと同程度であり、CA3損傷ラットでは障害は示されなかった[33]。したがって、空間記憶の形成に歯状回とCA1領域は役割を担う一方で、CA3領域は空間記憶の形成に関与しないといえる。ただし、歯状回損傷の効果は障害の程度が著しく、空間記憶以外の行動障害をもたらしている可能性も残る。

ヒトの空間記憶

 発達に伴い、空間の情報処理は質的に変化していく。

 子どもの空間認知はランドマーク(目印)を検出し再認する段階、ランドマークをルートの係留点として使用する段階、いくつかのルートを使用して空間をまとまった形(俯瞰図)に統合することができる段階をたどる[34]。ランドマークを利用したターゲット探索は、目印とターゲットの空間関係を理解する必要があり、この空間情報処理はおよそ2歳頃に可能になる[35]。空間をまとまった形に統合する空間表象の獲得にはさらに時間を要する。空間表象の形成には他者中心的枠組みにルートを統合する必要があるが、これが可能になるのは9歳頃である[36]

 この見解は、子どもの空間知覚についてのPiagetの指摘と一致する。Piagetは、3つの大きさが異なる山の模型を提示し、子ども自身とは異なる場所に置かれた人形が山をどのように見るかを判断させる「3つの山課題」を実施し、6歳から8歳の子どもは、人形から見える山の景色と自身の見えを同じであると回答する傾向があることを報告した。このように、8歳以下の子どもの空間認知は自身の見え方にしばられる傾向がある[37]

 空間記憶を司る脳領域は、身体的成熟後にも経験や訓練によって可塑的に変化する。Maguireらは、脳の体積を計測できる画像診断により、ロンドンのタクシー運転手は、それ以外の被験者と比較して、海馬の後部のサイズが大きく、前部は小さいことを報告した。つまり、複雑な経路を記憶する訓練により、海馬の構造が変化したと考えられる。この傾向はドライバー歴と比例して強くなることも報告された[38]。海馬損傷患者のうち海馬の後部に損傷が及んでいない場合は、損傷をうける前に学習したルートを想起できという症例報告[39]とあわせると、空間情報は海馬の後部に貯蔵されると考えられる。この空間記憶を取り出し、柔軟な経路を選択する場合には、海馬の他に背外側前頭前野も関与する可能性も指摘されている[40]

 老化に伴って、距離や方向を統合する能力は失われていく。これは、頭部方向細胞を含む神経経路が入力情報に対して機能的に反応できなくなっている可能性がある。アルツハイマー病患者においても、特に頭部方向細胞を含む脳領域に障害が生じる。海馬や海馬への入力情報の混乱、すでに経験したことのある場所への馴染みが欠如することによって、経路を発見できなくなる状態が推測される[37]

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