高親和性コリントランスポーター

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奥田 隆志
慶應義塾大学薬学部
DOI:10.14931/bsd.5380 原稿受付日:2014年7月11日 原稿完成日:2014年7月11日
担当編集委員:河西 春郎(東京大学 大学院医学系研究科)

英語名: high-affinity choline transporter 英語略名: CHT1; CHT

 コリン作動性神経神経伝達物質アセチルコリンの前駆体として細胞外からのコリン供給を必須とする。高親和性コリントランスポーターCHT1は、コリン作動性神経末端においてNa+濃度勾配を駆動力として細胞外からコリンを輸送する。この高親和性コリン取り込みはアセチルコリン合成の律速段階である。特に神経高頻度刺激時にはコリン取り込み活性が上昇してアセチルコリンの持続的な合成・放出を可能にする。CHT1はコリン作動性神経に特異的に発現している。

Solute carrier family 5 (choline transporter), member 7
Identifiers
Symbols SLC5A7; CHT; CHT1; HMN7A; hCHT
External IDs OMIM608761 HomoloGene32516 GeneCards: SLC5A7 Gene
Orthologs
Species Human Mouse
Entrez 60482 63993
Ensembl ENSG00000115665 ENSMUSG00000023945
UniProt Q9GZV3 Q8BGY9
RefSeq (mRNA) NM_021815 NM_022025
RefSeq (protein) NP_068587 NP_071308
Location (UCSC) Chr 2:
108.6 – 108.63 Mb
Chr 17:
54.27 – 54.3 Mb
PubMed search [1] [2]

クローニングと構造

 高親和性コリントランスポーターは2000年に線虫Caenorhabditis elegans およびラットから最初にクローニングされ、CHT1と名付けられた[1]。CHT1は約580のアミノ酸からなる13回膜貫通タンパク質で、N末端は細胞外側、C末端は細胞内側に位置する[2]。Na+依存性グルコーストランスポーターファミリーに属し(SLC5A7)、他のメンバーと20–25%の相同性がある。

発現分布

 中枢・末梢神経系のコリン作動性神経に限局して発現しており、コリンアセチルトランスフェラーゼChAT小胞アセチルコリントランスポーターVAChTとともにコリン作動性神経の分子マーカーである。特異的抗体を用いた免疫組織化学的解析により、CHT1の組織分布が詳細に調べられている[3]。中枢神経系では、前脳基底部線条体脳幹脊髄などにおけるコリン作動性神経細胞群で発現しており、特に投射領域に濃縮して局在する。末梢神経系においてもコリン作動性として知られる部位に特異的に局在する。

 細胞内分布については、CHT1はその生理的機能から考えて形質膜に多く局在すると想定されたが、予想に反して細胞内のシナプス小胞に多く局在する[4]神経筋接合部での免疫電子顕微鏡解析では、90%以上のシグナルがシナプス小胞膜上に認められ、神経末端の形質膜ではごくわずかである[5]。この細胞内局在は、神経活動に依存してコリン取り込み活性が亢進することでコリン供給がアセチルコリン合成の需要を賄うという古くから知られる事実[6]をよく説明するものであり、主にシナプス小胞に局在するCHT1が脱分極刺激によるエキソサイトーシスにより形質膜へ移行するためと考えられる。CHT1はクラスリン依存性エンドサイトーシスにより常時細胞内に移行することでシナプス小胞に局在すると考えられ、エンドサイトーシスにはC末端細胞内領域に存在するジロイシン様配列が関与する[7]。また、CHT1のエンドサイトーシスは細胞外のコリンによって促進される[8]

コリン輸送とアセチルコリン合成

 CHT1はNa+濃度勾配に依存して細胞外からコリンを輸送する(Km: 1–5 μM)。この輸送は起電性であるが、1分子のコリンに対して共輸送されるNa+の分子数は一義的に決まらず、膜電位に依存する[9]。コリン輸送はCl-やpHにも依存するが、Cl-アロステリック因子として働くと考えられる。CHT1の特異的阻害剤はヘミコリニウム-3で、競合的に阻害する(Ki: 1–10 nM)。CHT1によるコリン取り込みはアセチルコリン合成の律速段階である。アセチルコリンはコリン作動性神経末端でChATの触媒により合成されるが、ChATのコリンに対する親和性は低く(Km: 〜1 mM)、通常の細胞内コリン濃度で飽和しないのでアセチルコリン合成の律速因子にはならないと考えられる。実際にCHT1によって取り込まれたコリンは速やかにアセチルコリンに変換される。

生理的機能と関連疾患

 CHT1遺伝子欠損マウスはアセチルコリン合成能を欠くことにより生後間もなく呼吸不全で致死となる[10]。CHT1遺伝子欠損のヘテロマウスでは、CHT1のタンパク量は野生型に比べて約半分に減少しているものの高親和性コリン取り込み活性は変化しておらず、通常の条件下では異常は観察されない。しかし、運動負荷を与えるなどアセチルコリン合成の需要が高まる条件下では、このヘテロマウスは野生型よりも易疲労性を示す[11]。また、中枢では大脳皮質のアセチルコリンが関与する注意行動に欠陥を示す[12]。ヘテロマウスではCHT1の形質膜発現量は野生型と同程度であるものの細胞内プール量が不足しているため、神経高頻度刺激時にはCHT1の形質膜移行量が野生型より少なく、結果的にコリン供給が不足することでアセチルコリンが枯渇しやすいと考えられる。

 ヒトCHT1遺伝子の翻訳領域内には人種差はあるものの比較的高頻度の単一塩基多型SNP)が存在する。このSNPはアミノ酸置換(I89V)を伴い、培養細胞発現系における機能解析ではI89V変異体のコリン取り込み活性は約半分に減少している[13]。このSNPはうつ病注意欠陥・多動性障害ADHD)などの精神疾患と関連することが報告されている[14]

関連語

参考文献

  1. T Okuda, T Haga, Y Kanai, H Endou, T Ishihara, I Katsura

    Identification and characterization of the high-affinity choline transporter.
    Nat. Neurosci.: 2000, 3(2);120-5 [PubMed:10649566] [WorldCat.org] [DOI]

  2. Takashi Okuda, Chieko Osawa, Haruhiko Yamada, Kengo Hayashi, Shizue Nishikawa, Tomoko Ushio, Yuji Kubo, Motoyasu Satou, Haruo Ogawa, Tatsuya Haga

    Transmembrane topology and oligomeric structure of the high-affinity choline transporter.
    J. Biol. Chem.: 2012, 287(51);42826-34 [PubMed:23132865] [WorldCat.org] [DOI]

  3. H Misawa, K Nakata, J Matsuura, M Nagao, T Okuda, T Haga

    Distribution of the high-affinity choline transporter in the central nervous system of the rat.
    Neuroscience: 2001, 105(1);87-98 [PubMed:11483303] [WorldCat.org]

  4. Shawn M Ferguson, Valentina Savchenko, Subbu Apparsundaram, Melissa Zwick, Jane Wright, Craig J Heilman, Hong Yi, Allan I Levey, Randy D Blakely

    Vesicular localization and activity-dependent trafficking of presynaptic choline transporters.
    J. Neurosci.: 2003, 23(30);9697-709 [PubMed:14585997] [WorldCat.org]

  5. Kazuko Nakata, Takashi Okuda, Hidemi Misawa

    Ultrastructural localization of high-affinity choline transporter in the rat neuromuscular junction: enrichment on synaptic vesicles.
    Synapse: 2004, 53(1);53-6 [PubMed:15150741] [WorldCat.org] [DOI]

  6. J R Simon, M G Kuhar

    Impulse-flow regulation of high affinity choline uptake in brain cholinergic nerve terminals.
    Nature: 1975, 255(5504);162-3 [PubMed:165430] [WorldCat.org]

  7. Fabiola M Ribeiro, Stefanie A G Black, Sean P Cregan, Vania F Prado, Marco A M Prado, R Jane Rylett, Stephen S G Ferguson

    Constitutive high-affinity choline transporter endocytosis is determined by a carboxyl-terminal tail dileucine motif.
    J. Neurochem.: 2005, 94(1);86-96 [PubMed:15953352] [WorldCat.org] [DOI]

  8. Takashi Okuda, Asami Konishi, Hidemi Misawa, Tatsuya Haga

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    J. Neurosci.: 2011, 31(42);14989-97 [PubMed:22016532] [WorldCat.org] [DOI]

  9. Hideki Iwamoto, Randy D Blakely, Louis J De Felice

    Na+, Cl-, and pH dependence of the human choline transporter (hCHT) in Xenopus oocytes: the proton inactivation hypothesis of hCHT in synaptic vesicles.
    J. Neurosci.: 2006, 26(39);9851-9 [PubMed:17005849] [WorldCat.org] [DOI]

  10. Shawn M Ferguson, Mihaela Bazalakova, Valentina Savchenko, Juan Carlos Tapia, Jane Wright, Randy D Blakely

    Lethal impairment of cholinergic neurotransmission in hemicholinium-3-sensitive choline transporter knockout mice.
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  11. M H Bazalakova, J Wright, E J Schneble, M P McDonald, C J Heilman, A I Levey, R D Blakely

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  12. Vinay Parikh, Megan St Peters, Randy D Blakely, Martin Sarter

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    J. Neurosci.: 2013, 33(6);2326-37 [PubMed:23392663] [WorldCat.org] [DOI]

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    Single nucleotide polymorphism of the human high affinity choline transporter alters transport rate.
    J. Biol. Chem.: 2002, 277(47);45315-22 [PubMed:12237312] [WorldCat.org] [DOI]

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    Cent Nerv Syst Agents Med Chem: 2012, 12(2);114-21 [PubMed:22483273] [WorldCat.org]