「エンドフェノタイプ」の版間の差分

同義語：中間表現型（intermediate phenotype)  

　エンドフェノタイプは、[[wikipedia:ja:遺伝学|遺伝学]]的な研究における[[wikipedia:ja:表現型|表現型]]である。[[統合失調症]]や[[双極性障害]]の[[精神障害]]においては、[[wikipedia:ja:家族集積性|家族集積性]]が認められ強い[[wikipedia:ja:遺伝要因|遺伝要因]]があることから、[[wikipedia:ja:リスク遺伝子|リスク遺伝子]]や[[wikipedia:ja:原因遺伝子|原因遺伝子]]が存在することが想定されている。しかし、統合失調症や双極性障害そのものを表現型とした[[wikipedia:ja:連鎖解析研究|連鎖解析研究]]や関連解析研究において、結果が一致しないことから、病気そのものではなく、遺伝子と病気という表現型の「中間」に存在するその精神障害において認められる特徴的な神経生物学的な障害であるエンドフェノタイプを遺伝学的な表現型を用いることが有用ではないかと考えられた。  

　なお、中間表現型（intermediate phenotype) は、元来、遺伝学用語で、不完全優先遺伝において、ヘテロ接合体が示すホモ接合体と野生型の中間的な表現型を意味する用語であり、エンドフェノタイプと重なりがある可能性はあるものの、厳密には由来の異なる概念である。しかし、現在では、同義語として用いられる場合も多い。

　[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=endophenotype Pubmedにおいてendophenotype (intermediate phenotype)で引用される論文]は、1990年前半で10編、後半で約50編、2000年前半で約400編、2000年後半で約1200編と急速に増えており<ref><pubmed>18458787</pubmed></ref>、本邦においてはこの分野の日本生物学的精神医学会年会における中間表現型の発表は概念が導入された2003年にはなかったものの2010年には口演の22％、ポスター発表の9％を占めるようになり、遺伝学的研究のみならず、[[生物学的精神医学]]研究の中心的な研究手法となりつつある(図1)<ref name="ref7">'''橋本亮太、大井一高、安田由華、福本素由己、山森英長、梅田知美、岡田武也、武田雅俊'''<br>分子遺伝学の新しいアプローチによる精神疾患解明   統合失調症の中間表現型研究の最前線<br>''日本生物学的精神医学会誌'':2012; 23: 9-14</ref>。  

　代表的な統合失調症のエンドフェノタイプ（中間表現型）としては、認知機能、脳画像、神経生理機能などがよく用いられてきたが、最近はより幅広く、[[人格傾向]]や遺伝子発現などもエンドフェノタイプの一つとして用いられるようになってきた（図2）<ref name="ref11">'''橋本亮太、安田由華、大井一高、福本素由己、梅田知美、岡田武也、山森英長、武田雅俊'''<br>脳の機能と統合失調症-新たな診断と治療への展望-  統合失調症の中間表現型<br>''精神科治療学'':2011; 26: 1363-1369</ref>。認知機能には、[[言語]]性記憶、[[視覚]]性記憶、[[作業記憶]]、[[実行機能|遂行機能]]、語流暢性、注意・集中力、精神運動速度、視・知覚運動処理などがある。言語性記憶に関しても[[短期記憶]]と[[長期記憶]]に分かれ、さらにそれぞれについて確立した測定法が複数あるため、本来ならばその一つ一つについて中間表現型の定義を満たすかどうかを確認する必要があるが、実際にそのエビデンスがあるものは少ないのが現状である<ref name="ref8" />。ある程度妥当性の高いエンドフェノタイプは存在するが、理想的なエンドフェノタイプは未だ存在しないと言えよう。

*CPTのD’　（編集コメント：以下略称の定義、説明をお願いいたします）

*WAIS-Rの単語

*WMS-Rの言語性記憶I

*WCST Perseverative error

　神経生理機能については、単純な非言語性の刺激を用いるため、年齢、人種、用いる言語に関係なく簡便に施行できるという利点がある。統合失調症では、[[プレパルス抑制テスト]]（prepulse Inhibition, PPI）、[[眼球運動]]（[[アンチサッケード]]課題）、[[P50]]（略称？の定義をお願いいたします）、[[ミスマッチネガティビティ]]、[[近赤外スペクトロスコピー]] (NIRS)などが用いられるが、遺伝性についても示されているものはプレパルス抑制テストと眼球運動である<ref><pubmed>17088422</pubmed></ref> <ref><pubmed>17984393</pubmed></ref>。その中でも、PPIはマウスなどの動物モデルにおいても同様な検査が可能であるため、汎用されており、関連する遺伝子についての知見も多い<ref>'''高橋秀俊、橋本亮太、岩瀬真生、石井良平、武田雅俊'''<br>統合失調症の中間表現型　精神生理学的指標<br>''精神科'':2011; 18: 14-18</ref>。  

　双極性障害のエンドフェノタイプにエビデンスは、まだ研究報告が少ないため統合失調症のそれよりも小さい。よって、双極性障害においても理想的なエンドフェノタイプは存在していないが、いくつか有力な候補について述べる。<br>　認知機能については多数の報告があるが、過去の文献をレビューすると一致度は小さい<ref><pubmed>18582942</pubmed></ref>。但し、その後、作業記憶、陳述記憶が有望であるとの報告がされている<ref><pubmed>20124116</pubmed></ref>。神経生理機能については、眼球運動、P50、PPI、[[P300]]などが有力ではあるが、すべて統合失調症と重なっている<ref><pubmed>18502737</pubmed></ref>。脳神経画像については、前部辺縁系の体積や情動刺激課題中の辺縁系を中心とした賦活が関与しているという報告が出始めたばかりである<ref><pubmed>21321565</pubmed></ref>　<ref><pubmed>18221633</pubmed></ref>。血液細胞における[[カルシウム]]濃度や培養リンパ芽球における遺伝子発現が、遺伝子多型を反映するものとして有望とされているが、遺伝性などについてはまだ十分な検討がなされていない<ref>'''加藤忠史'''<br>精神疾患のエンドフェノタイプ　双極性障害のエンドフェノタイプ<br>''分子精神医学'':2005; 5: 145-151</ref>。 <br>  

　精神障害のリスク遺伝子を見出すための一方法としてエンドフェノタイプという概念が提唱されたが、その概念は徐々に拡大しており、遺伝子と量的に測定可能な神経生物学的な表現型との関連を検討することにより、その遺伝子の機能を見出すというように広く用いられるようになってきている（図2）<ref name="ref11" />。その結果、脳神経画像の分野ではimaging geneticsとして、神経心理学の分野ではneurocognitive geneticsとして発展してきている<ref>'''橋本亮太、大井一高、安田由華、吉田哲彦、武田雅俊'''<br>精神疾患の脳画像解析学と分子生物学の統合  中間表現型としての脳画像解析の現状と展望<br>''分子精神医学'':2007; 7: 214-221</ref>。エンドフェノタイプと遺伝子の関連解析は、異分野の研究手法を用いて多数のサンプルサイズを必要とするため、この解析が可能な研究施設は少ないという問題点があるが、精神疾患を超えて神経科学の分野のトレンドとなることでこの問題が解決すると考えられ、今後の発展が期待される。  

　動物モデルの研究への応用可能性も今後期待される分野である。現在、精神疾患の診断は、多くを患者本人の主観的体験の陳述と行動の観察に頼っている。特に、[[幻聴]]や[[妄想]]といった症状は、動物で定義することは不可能である。動物でも定量可能なエンドフェノタイプを用いることで、こうした問題を克服できる可能性がある。実際に、統合失調症においてはプレパルス抑制の障害をヒトとモデル動物の双方に用いて研究がなされている。また、エンドフェノタイプ概念を、ヒトで直接測定することの困難な、細胞、神経回路レベルにまで拡張できるかどうかは、今後の課題であろう。

　エンドフェノタイプ研究の第一の課題は、解析手法の多様性と、それに伴うサンプル収集の困難さである。すなわち、エンドフェノタイプ研究は、精神疾患という表現型を扱う精神医学、遺伝学、エンドフェノタイプである脳神経画像学などを統合した研究であり、多分野を理解し統合することのできる研究者が、それぞれの専門家と協力するという体制をつくる必要があると言えよう。そのような困難もある中、本邦では、ヒト脳表現型コンソーシアムが、多数のサンプルを収集してデータの提供や共同研究を行なっている<ref name="ref7" />。  

　エンドフェノタイプは、その定義から素因依存性（trait dependent, 状態によって変化しないもの)であるべきであるが、このような表現型はしばしば状態依存性（state dependent）に変化するという問題点がある。例えば、認知機能は服用している[[向精神薬]]の影響を受けることがあり、神経生理機能である脳波やプレパルス抑制などは、[[wikipedia:ja:喫煙|喫煙]]の影響を強く受け、遺伝子発現においては死後脳では死因を強く反映する。さらに、統合失調症では、精神症状と認知機能が相関することが知られており、精神症状が悪化すると、測定することすら不可能となる。比較的安定であると思われている脳構造画像においても、近年は発症後にさまざまな部位で進行性に脳体積の減少が起こることが知られている。このように、素因だけではなく、測定時の生理的な状態、精神症状、精神疾患の進行(病期)の影響を受けるため、すべてが遺伝子で説明できるわけではないことを理解したうえで、用いていく必要があると思われる。  

<references />