「ホスホリパーゼC」の版間の差分

<br> 　フォスフォリパーゼ C（phospholipase C、PLC）は、生体膜の主要成分であるリン脂質を加水分解する酵素群（phospholipase）の中の、グリセロールとリン酸の間のエステル結合を加水分解する酵素の総称である。PLCは受容体刺激により活性化され、主な基質であるフォスファチジルイノシトール4,5-二リン酸（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, PIP₂）を、イノシトール1,4,5-三リン酸（inositol 1,4,5-triphosphate, IP₃）とジアシルグリセロール（diacylglycerol, DAG）に分解する。この反応により生じる（1）PIP₂低下、（2）IP₃生成、（3）DAG生成、はそれぞれシグナルとして働き細胞内で多様な反応を引き起こす。例えば、（1）PIP₂低下はイオンチャネルの働きを変化させ、（2）IP₃はIP₃受容体を介する小胞体からのCa²⁺放出により細胞内Ca²⁺濃度を局所的に上昇させ、（3） DAGはプロテインキナーゼC（protein kinase C, PKC）やTRPCチャネルを活性化する。また、DAGがジアシルグリセロールリパーゼ（diacylglycerol lipase, DGL）により分解されると、内因性カンナビノイドである2-アラキドノイルグリセロール（2-arachidonoylglycerol, 2-AG）が生成され、それはさらにカンナビノイド受容体（CB1, CB2）を介して様々な反応を引き起こす（図 1）。  

　PLCは構造的にβ、γ、δ、ε、ζ、ηの６つのタイプに分類され、哺乳動物ではβ1-4、γ1-2、δ1,3-4、ε、ζ、η1-2の合わせて13種類のサブタイプが同定されている。また、いくつかのサブタイプについてはsplicing variantが報告されている。splicing variantの一部を除くと、すべてのPLCは酵素活性を司るXドメインとYドメインの他に、さまざまなシグナル関連物質と相互作用するPHドメイン（ζ型を除く）、Ca²⁺結合能を有するEFハンドモチーフおよびC2ドメインを共通に有する（図2）。これらの基本的なドメイン構造に加え、PLCγではSrc相同ドメインのSH2およびSH3, PLCεではRasGEF（Ras guanine nucleotide exchange factor）様ドメインおよびRA（Ras association）ドメインなど、各タイプに特徴的なドメイン構造がみられる。  

　PLCβ1, 3, 4は脳で発現が高いが、その分布は脳領域により異なる。PLCβ1は主に大脳で、PLCβ3 は小脳尾側部で、PLCβ4は小脳吻側部、視床、脳幹に分布する<ref><pubmed>9753089</pubmed></ref>。PLCβ2は脳での発現は低い。脳以外の部位としては、PLCβ2は造血組織由来細胞で、PLCβ3は肝臓、耳下腺で、PLCβ4は網膜に多く分布する。

　主な活性化経路は７回膜貫通型3量体G蛋白質共役型受容体（以下、G蛋白質共役型受容体）を介したものである。Gq共役型受容体を介して活性化される3量体G蛋白質のαサブユニットが作用する経路と、Gi共役型受容体刺激により遊離するβγサブユニットが作用する経路とがある。PLCβを活性化しうるαサブユニットはGαqファミリー（脳ではGαqおよびGα11）であり、PLCβのC末の調節ドメインに結合し作用する。PLCβ1-4のいずれも活性化しうるがPLCβ1およびPLCβ4への作用が最も強く、PLCβ2への作用が最も弱い。一方、GβγサブユニットはPLCβ2およびPLCβ3に作用するが、PLCβ1への作用は弱く、PLCβ4には作用しない。また、PLCβ2およびPLCβ3は、Racなどの低分子量G蛋白質による活性化も報告されている。  

　主な活性化経路は増殖因子や神経栄養因子などに対するチロシンキナーゼ活性を有する受容体を介したものである。リガンドの結合により受容体の自己チロシンリン酸化が起こり、その部位にPLCγがSH２ドメインを介して結合し、その後PLCγ自身もチロシンリン酸化され活性化される。それと同時に、受容体はフォスファチジルイノシトール3-キナーゼ（phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）を活性化し、それにより産生されるフォスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸（phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate, PIP₃）はPLCγを膜へ移動させ活性化を促進する。また、G蛋白質共役型受容体などのチロシンキナーゼ活性を持たない受容体がチロシンキナーゼ活性を有する受容体あるいは非受容体性チロシンキナーゼを介してPLCγを活性化させる経路、さらにはチロシンリン酸化を介さない経路など、さまざまな活性化経路が報告されている。