「ホスファチジルイノシトール」の版間の差分

 

 

{{Chembox | verifiedrevid = 409517204 | ImageFile = Phosphatidylinositol.png | ImageSize = | IUPACName = | OtherNames = PI, PtdIns | Section1 = {{Chembox Identifiers | CASNo_Ref = {{cascite|correct|??}} | CASNo = | PubChem = | SMILES = }} | Section2 = {{Chembox Properties | Formula = C₄₇H₈₃O₁₃P | MolarMass = 886.56 g/mol, neutral with fatty acid composition - 18:0, 20:4 | Appearance = | Density = | MeltingPt = | BoilingPt = | Solubility = }} | Section3 = {{Chembox Hazards | MainHazards = | FlashPt = | Autoignition = }} }} {{TOC limit|limit=3}}  

　ホスファチジルイノシトールの機能は大きく四つに分類される<ref name="ref2"><pubmed>19675354</pubmed></ref>。

===物質輸送と膜変形===

　ホスファチジルイノシトールはアクチニンやゲルソリンなどのアクチン細胞骨格制御分子と静電的に結合し、アクチン重合をコントロールしていることが知られている。また、Rac1-GEFであるTiam1と結合し、ラメリポジア構造の形成を促進する作用を持つ<ref name="ref6"><pubmed>20086078</pubmed></ref>。

　細胞内シグナル伝達経路の制御に関わる。[[Akt]]や[[Btk]]など多くのシグナル伝達分子や[[タンパクリン酸化酵素]]が脂質結合ドメインを持っており、ホスファチジルイノシトールとの結合によってキナーゼ活性が制御されている例も見られる。後述の[[PI3キナーゼ]]シグナル伝達経路は[[アポトーシス]]の抑制やタンパク質合成などの細胞の生存に不可欠なものであることが明らかとなっている<ref name="ref7"><pubmed>16847462</pubmed></ref>。

　さらに、ホスファチジルイノシトールの代謝異常は多くの重大かつ重篤な疾患と密接に関連していることも明らかとなっている。PI(3,4,5)P₃の代謝異常は癌や糖尿病の患者に多く認められている。これは癌細胞の増殖や浸潤転移、[[インスリン]]による[[wj:骨格筋|骨格筋]]や[[wj:脂肪細胞|脂肪細胞]]への糖取込みにおいてPI(3,4,5)P₃が必要であることに起因している。また、PI(4,5)P₂の代謝異常が[[ダウン症]]や[[Lowe症候群]]などの遺伝性疾患患者に認められている<ref name="ref8"><pubmed>1919664</pubmed></ref>。

 

== 個々のホスホイノシチドの生合成経路と機能 ==

 

 

 

 

 

 

==== 生合成 ====

　PI(4)PはPIのイノシトール環の4位に[[PI4キナーゼ]]によってリン酸化されて生成される。PI(4)Pは細胞膜、ゴルジ体、小胞体、エンドソームに局在しており、神経細胞の[[シナプス小胞]]にも多く存在する。PI4キナーゼは[[wj:酵母|酵母]]に３種類、哺乳類に４種類存在している。哺乳類のPI4Kはその酵素学的性質からタイプIからタイプIIIに分別されるが、現在ではタイプIの分子はPI3キナーゼであることが明らかとなっている。タイプIIはPI4KIIαとPI4KIIβの二つの分子からなり[[wj:アデノシン|アデノシン]]によって活性が阻害される性質を持つ。タイプIIのPI4キナーゼは形質膜におけるPI(4)P産生に関与しているが、ゴルジ体やエンドソームにも存在し、細胞膜への小胞輸送に関係していることが明らかになっている。一方、タイプIII PI４キナーゼはPI3キナーゼ阻害剤である[[ワートマニン]]によって活性が阻害される分子である。PI4KIIIαは小胞体と[[wj:核|核]]周辺部に局在しているが、形質膜でのPI4P量を調節することが知られている。一方、PI4KIIIβは主にゴルジ体に存在し、形質膜への物質輸送を制御することが知られている<ref name="ref12"><pubmed>18525025</pubmed></ref>。

==== 機能 ====

　PI(4)PはPI(4,5)P₂産生の基質であり、ホスホリパーゼCによるPI(4,5)P₂の加水分解による[[イノシトール3リン酸]]産生、カルシウム動員およびシグナル伝達制御を間接的に制御している。PI4KIIIαは細胞内のPI(4)PやPI(4,5)P₂量を一定に保つ役割を担っている。一方で、PI(4)P自身に結合するエフェクター分子の機能を調節する役割も担っている。[[アダプター蛋白質|AP-1]]、[[w:GGA1|GGA1]]や[[w:epsinR|epsinR]]などのアダプターや小胞の被覆分子、[[w:OSBP|OSBP]]、[[w:CERT|CERT]]、[[w:FAPP1|FAPP1]]、FAPP2のような脂質を運搬する分子がPI(4)Pのエフェクター分子として知られている。これらのエフェクター分子は小胞体やゴルジ体からの輸送に関係しているものが多く、PI(4)Pは小胞体やゴルジ体の細胞膜へこれらの分子を局在させるための目印として機能していると思われる。  

==== 生合成 ====

　PI(5)Pはホスホイノシチドの中で一番最近同定されたものであり、その生合成メカニズムは明らかとなっていない。現在のところPI(3,5)P₂が[[w:myotubularin|myotubularin]]ファミリーホスファターゼによって脱リン酸化されて生成されると考えられている<ref name="ref13"><pubmed>18774718</pubmed></ref>。

　PI(5)Pの機能はほとんど分かっていないが、後期エンドソームから細胞膜への[[エクソサイトーシス]]に必要であると示唆されている。脂肪細胞での[[グルコーストランスポーター]]GLUT4の細胞膜への移行をPI(5)Pが促進することが明らかとなっている。 <br>

 

　主にPI(3,4,5)P₃の５位が[[5-ホスファターゼ]]によって脱リン酸化されて産生される。

 

 

=== PI(3,5)P₂  ===

 

==== 生合成  ====

　PI(3,5)P₂は酵母ではFab1がPI(3)Pの５位をリン酸化することによって産生される<ref name="ref14"><pubmed>16364647</pubmed></ref>。

==== 機能 ====

　酵母での合成酵素Fab1は液胞の形成に必要である。一方、哺乳動物ではホモログである[[w:PIKFYVE|PIKfyve]]が同じ作用を担っており、その発現抑制によってエンドソームの形態異常が認められるようになる。PI(3,5)P₂は[[w:ESCRT|ESCRT]]-III複合体の[[w:VPS24|Vps24]], [[w:WIPI protein family|Svp1p]],[[w:Epsin|Ent3p]]と結合し、MVEやオートファジー形成を促進する。また、浸透圧ショックによってPI(3,5)P₂量が増減することも知られている。  

 

　PI(4,5)P₂はPIから[[w:1-phosphatidylinositol 4-kinase|ホスファチジルイノシトール4キナーゼ]]（PI4K）および[[w:1-phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinase|ホスファチジルイノシトール１リン酸5キナーゼ]]（PIP5K）によって産生され、ホスホリパーゼCの基質となる脂質である。また、PI(3,4,5)P₃が[[wj:PTEN|PTEN]]によって脱リン酸化されてできる経路も存在する。[[wj:PI3キナーゼ|PI3キナーゼ]]によってPI(3,4,5)P₃を産生する際の基質となる。

 

 

　PI(4,5)P₂は[[wj:ビンキュリン|ビンキュリン]]などのアクチン重合調節タンパク質、[[細胞接着分子]]、クラスリン、[[キネシン]]に結合する。また、[[イオンチャンネル]]である[[Transient receptor potentialチャネル]]C (TRPC)の細胞質領域に結合してその活性を負に調節して、細胞外からの[[wj:ナトリウム|ナトリウム]]や[[カルシウム]]の流入を抑制している。[[カリウムチャンネル]][[Kir2.1]]の細胞質領域にある塩基性[[wj:アミノ酸|アミノ酸]]とも結合し、チャネルを開く活性を持つ。[[アンデルセン症候群]]や[[バーター症候群]]の患者ではこの分子にPI(4,5)P₂に結合できない変異を持つ場合がある。

 

　PI(3,4,5)P₃はPI3キナーゼによってPI(4,5)P₂から産生される。

 

 

　Akt,Btk,PDK1などのPHドメインと結合して、これらの分子を細胞膜に局在させる働きを持つ。これらの分子はPI3キナーゼシグナル伝達経路の活性化を起こす。PI3キナーゼシグナルについての詳細は後述する。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

　Class II PI 3キナーゼはPIとPI(4)Pから、それぞれPI(3)PとPI(3,4)P₂を産生する。

===その他のホスファチジルイノシトールキナーゼ===

　PI 4-キナーゼ(PI4K IIα,IIβ,IIIα,IIIβ)はPIの4位をリン酸化する分子でトランスゴルジでのPI4P産生を行う。

　PIP 5キナーゼは(PIP5Kα,β,γ)は形質膜でPI(4)PからPI(4,5)P₂を産生する。

　PTEN, Myotubularin, 4-ホスファターゼとSAC1ドメインを持つホスファターゼは活性部位がCX₅RT/Sというアミノ酸配列を有し、タンパク質チロシン脱リン酸化酵素と相同性を持つ。３−ホスファターゼと4-ホスファターゼはほぼこちらに分類される。

　多くの分子が疾患と関連しており<ref name="ref16"><pubmed>19196647</pubmed></ref>、疾患治療のターゲット分子としての需要性も高まっている。

===PTEN===

　PTENはPI(3,4,5)P₃の3位を脱リン酸化する酵素であり、PI3キナーゼシグナル伝達経路を制御する。[[wj:粘菌|粘菌]]から哺乳動物に至るまで広く存在している<ref name="ref17"><pubmed>18201277</pubmed></ref>。当初、タンパク質チロシンリン酸化酵素として単離されたが、1998年に前濱らによってPI(3,4,5)P₃の脱リン酸化酵素であることが明らかとなった<ref name="ref18"><pubmed>9593664</pubmed></ref>。現在までに非常に多くの研究がなされているが、ヒトのがんにおいてp53に次いで変異が認められる遺伝子であることが分かっている。また、[[Cowden病]]や[[Bannayan-Zonana症候群]]など多くの遺伝性癌症候群で変異や欠失が認められている。運動する細胞では後ろ側に局在していることが知られており、PI(3,4,5)P₃の局在とも逆相関の関係であることが知られている。

===Myotubularinファミリー分子===

　MTM1(myotubularin)は、筋細管ミオパシー患者で変異が認められる遺伝子として単離された。ヒトでは全部で14種類のmyotubularinファミリー分子が見つかっており、うち8種類がPI(3)PとPI(3,5)P₂に対するホスファターゼ活性を有する。これらのポリホスホイノシチドは主にエンドソームに局在していることから、Myotubularinによってエンドソームを介した細胞内の膜輸送が制御されていると考えられる。MTMR2は[[神経変性疾患]]である[[Charcot-Marie-Tooth病]]の原因遺伝子としても知られている<ref name="ref11" />。

===SACドメインホスファターゼ ===

　[[SAC1]], [[SAC2]], [[SAC3|Fig4/SAC3]]の３種類のホスファターゼが存在する。SAC1はPI(3)P, PI(4)P, PI(5)P, PI(3,5)P₂いずれをも基質とすることができるが、細胞内ではこの中でPI(4)Pの量が圧倒的に多いことから実質的にPI(4)Pホスファターゼである。ヒトのSAC1は被覆小胞の構成分子である[[w:COPI|COP1]], [[w:COPII|COP2]]と結合して小胞体とゴルジ体を行き来しており、状況に応じてこれらの場所におけるPI(4)P量を調節している。増殖因子刺激が入ることによって分泌が増えている時、SAC1はCOP1と結合して小胞体に移行し、ゴルジ体のPI(4)P量を高くキープし分泌作用を促進させる。一方、quiescentな状態ではゴルジ体のPI(4)Pは必要ないため、SAC1はゴルジ体に移行してPI(4)Pの脱リン酸化を行う。一方、SAC3/FIG4は酵母で[[フェロモン]]に応答して発現が制御される遺伝子として単離されたが、哺乳動物では筋肉の萎縮などを伴うCharcot-Marie-tooth病の患者で変異が認められる遺伝子であることも明らかとなっている。

===PI(3,4)P₂ 4-ホスファターゼ===

　Inositol polyphosphate-4-phosphatase B (INPP4B)は前立腺がんのがん抑制遺伝子であることが知られており、破骨細胞の活性化に関与していることが明らかとなっている<ref name="ref19"><pubmed>21982707</pubmed></ref>。[[w:INPP4A|INPP4A]]に関しては以前からその変異がプルキンエ神経細胞死を引き起こすことが分かっていたが、その欠失によって[[グルタミン酸]]による神経細胞死が顕著に誘導され、[[マウス]]では行動異常が誘発されることが明らかとなった<ref name="ref20"><pubmed>20463662</pubmed></ref>。

===OCRL===

　[[w:OCRL|OCRL]]は約20万人に１人の割合で見られる発達障害であるLowe症候群の原因遺伝子である。Lowe症候群は[[wj:白内障|白内障]]や[[認知障害]]など多くの症状を伴う疾患である。OCRLはPI(4,5)P₂を特異的な基質とする5−ホスファターゼである。OCRLはクラスリン被覆小胞に局在しており、[[トランスゴルジ]]と初期エンドソーム間の小胞輸送をコントロールしている。OCRLによって産生されたPI(4)Pは[[AP1]], OSBP, [[w:COL4A3BP|CERT]]などのエフェクター分子と結合して、ステロールやタンパク質の輸送を促進する。一方、PI(4,5)P₂は細胞膜からのクラスリン被覆小胞によるエンドサイトーシスを促進する。OCRLはPI(4)PとPI(4,5)P₂量を間接的に調節することによって細胞内の小胞輸送をコントロールしていると考えられている<ref name="ref21"><pubmed>19272022</pubmed></ref>。

===Synaptojanin===

　[[Synaptojanin]]1,2はN末端にSAC1ドメインを、C末端に5−ホスファターゼドメインという、二つのポリホスホイノシチドホスファターゼを一つの分子内に有する分子である。当初はPI(3,4,5)P₃ホスファターゼとして単離されたが、現在PI(4,5)P₂を二段階に脱リン酸化してPIに戻す分子であると考えられている。Synaptojaninは[[w:jaプロリン|プロリン]]に富んだアミノ酸配列を有しており、[[w:Grb2|Grb2]]などアダプタータンパク質に存在する[[wj:SH3ドメイン|SH3ドメイン]]と結合する。Synaptojanin1は神経細胞に非常に多く発現する分子で、神経細胞間に[[神経伝達物質]]を放出する[[シナプス小胞]]の循環を行う。[[ダウン症]]の原因遺伝子の一つでもあることが明らかとなっている。一方、Synaptojanin2は細胞膜からの上皮増殖因子や[[wj:トランスフェリン|トランスフェリン]]受容体の細胞内への取込みを制御している。

===SHIP1,2===

　SHIP1,2はリン酸化チロシンに結合する[[wj:SH2ドメイン|SH2ドメイン]]を持つPI(3,4,5)P₃ 5-ホスファターゼであり、同時にプロリンに富んだ配列を介して[[w:Nck|Nck]]などのアダプター分子と結合している。SHIP1は血球系の細胞に多く発現し免疫応答をコントロールしており、[[w:INPPL1|SHIP2]]はインスリンシグナルを制御している。

===INPP5E===

　PI(4,5)P₂とPI(3,4,5)P₃だけを基質とし、脂肪酸を持たないIP₃やIP₄を脱リン酸化できない唯一の分子である。最近、行動異常を引き起こす[[Joubert症候群]]の原因遺伝子であることが明らかとなった<ref name="ref22"><pubmed>19668215</pubmed></ref>。