Rabファミリー低分子量Gタンパク質

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小林 穂高福田 光則
東北大学 大学院生命科学研究科 生命機能科学専攻
DOI:10.14931/bsd.2662 原稿受付日:2012年4月11日 原稿完成日:2012年5月17日
担当編集委員:柚崎 通介(慶應義塾大学 医学部生理学)

 RabはRasスーパーファミリーに属する低分子量GTP結合タンパク質(グアニンヌクレオチド結合タンパク質)であり、GTP(グアニンヌクレオチド三リン酸)を結合した活性化型とGDP(グアニンヌクレオチド二リン酸)を結合した不活性化型とをサイクルすることで、小胞輸送(メンブレントラフィックあるいは膜トラフィッキング)を制御する分子スイッチとして機能している[1][2][3]。Rabは小胞輸送を介して細胞内で起こる様々な物質輸送を時空間的に制御しており、神経機能をはじめとする様々な生命現象において重要な役割を果たしている。

小胞輸送の分子スイッチRab

図1.Rabによる小胞輸送の制御メカニズム
RabはGTPを結合した活性化型とGDPを結合した不活性化型とをサイクルすることで、小胞輸送の分子スイッチとして機能している。Rabの活性化と不活性化は、活性化因子GEFと不活性化因子GAPにより制御されている。活性化型のRabはRabエフェクターと呼ばれるパートナー分子をオルガネラ上へとリクルートすることで小胞輸送を促進する。

 RabはRasスーパーファミリーに属する低分子量Gタンパク質で、GTPを結合した活性化型とGDPを結合した不活性化型とをサイクルする細胞内の分子スイッチである[1][2][3](図1)。細胞質で合成されたRabは、C末端領域がRabゲラニルゲラニル転移酵素(Rab-GGT)によって脂質化修飾(ゲラニルゲラニル化)されたのち、細胞内の特定のオルガネラ膜に局在することが可能となる。しかし、不活性化型のRabは細胞質でRab GDP-dissociation inhibitor(Rab-GDI)と結合するため、ゲラニルゲラニル基が覆い隠されている。このため、Rabは不活性化型のときには細胞質に留まり、活性化されたときにのみオルガネラ膜に局在し、小胞輸送を促進する分子スイッチとして機能する。

 Rabは全ての真核生物に普遍的に保存されており、出芽酵母では約10種類、線虫ショウジョウバエでは約30種類、ヒトマウスでは約60種類の異なるRabアイソフォームが存在する[1]。Rabアイソフォームによって局在するオルガネラは異なるため、局在するオルガネラに依存してRabは様々なタイプの小胞輸送を制御する。例えば、シナプス小胞に局在するRab3はシナプス小胞のエクソサイトーシス(開口分泌)を[4]初期エンドソームに局在するRab5はエンドサイトーシスを[5]、リサイクリングエンドソームに局在するRab11はエンドサイトーシスにより取り込まれた分子のリサイクリング(endocytic recycling)を[6]制御することが知られている。しかし、それぞれのRabが局在するオルガネラをどのようなメカニズムで決めているのかについては、未だよく分かっていない。

小胞輸送を実行するRabエフェクター

 活性化型のRabは、活性化型のRab特異的に結合するパートナー分子をオルガネラ上へとリクルートすることで、小胞輸送を促進する[2][3](図1)。Rabの活性化と小胞輸送の促進を結びつけるこのパートナー分子はRabエフェクターと呼ばれている。Rabエフェクターは多種多様に富み、多くの場合、Rabと結合するだけでなく他の小胞輸送の制御因子とさらに結合し、複合体を形成して小胞輸送を促進する。例えば、小胞の形成過程を促進するコートタンパク質と結合するもの、小胞の輸送過程を促進するモータータンパク質と結合するもの、小胞の融合過程を促進するSNAREタンパク質と結合するものなどが報告されている。

 Rabアイソフォームによって相互作用するRabエフェクターが異なるため、あるRabが小胞輸送のどの過程を制御しているかは、結合するRabエフェクターに依存して様々である。例えば、Rab5はSNAREタンパク質に結合するEarly Endosome Antigen 1 (EEA1)をエフェクターとして用いることで、エンドサイトーシス小胞の初期エンドソームへの融合過程を制御しており[7]、一方、Rab11はダイニンモーターに結合するRab11-FIP3をエフェクターとして用いることで、初期エンドソームからリサイクリングエンドソームへの小胞の輸送過程を制御している[8]。また、一つのRabアイソフォームが複数の異なるRabエフェクターと相互作用する例も知られており、Rab27はSNAREタンパク質の一種SNAP-25と結合するラブフィリン(rabphilin)をエフェクターとして用いることで、ホルモン顆粒のエクソサイトーシス(ホルモン分泌)を促進するが[9]、閉じた構造のシンタキシン (syntaxin-1)と相互作用するSynaptotagmin-like protein 4a (Slp4a)をエフェクターとして用いると逆にホルモン分泌を抑制する[10]。近年、こういった複数のRabエフェクターに結合するRabに加え、複数のRabに結合するRabエフェクターも多数同定されてきており、RabとRabエフェクターの対応関係は必ずしも1対1ではないことが明らかになっている[11][12]

Rabの活性化・不活性化を担うRab-GEF・Rab-GAP

 Rabの活性化と不活性化は、Rab活性化因子であるRab グアニンヌクレオチド交換因子 (Rab guanine-nucleotide exchange factor, Rab-GEF) とRab不活性化因子であるRab GTPアーゼ活性化タンパク質 (Rab GTPase activating protein, Rab-GAP)によって制御されている[13][14][15](図1)。

 Rab-GEFは不活性化型のRab に結合したGDPを取り除きGTPに置き換えることでRabを活性化型へと移行させる。Rab-GEFの機能を果たすドメインとしては、DENNドメインVPS9ドメインなどが報告されている。

 一方、Rab-GAPはRabに本来備わっているGTP加水分解活性 (GTPase活性)を亢進し、活性化型のRabに結合したGTPをGDPへと加水分解することでRabを不活性化型へと移行させる。Rab-GAPの機能を果たすドメインとしてはTBCドメインがよく知られているが[15]、TBCドメインを持たないRab-GAPも例外的に存在する。

 Rab-GEFとRab-GAPはRabの活性化・不活性化を介して小胞輸送を制御しており、例えばRab3-GEFのRab3GEP/DENN/MADDとRab3-GAPのp130はRab3同様にいずれもシナプス小胞のエクソサイトーシスを制御することが報告されている[16][17]。ただし近年、複数のRabを活性化するRab-GEFや、複数のRab-GAPによって不活性化されるRabなどが同定されてきており、RabとRabエフェクターの関係と同様に、RabとRab-GEF・Rab-GAPの対応関係も必ずしも1対1ではないことが明らかになっている[18][19]

Rabと神経機能

図2.神経機能・神経疾患に関与するRab
*2012年4月1日の時点でPubMedに収録されている文献を参照。今後さらに増えるものと予想される。

 Rabは小胞輸送を介して、神経細胞の移動・神経細胞の形態形成・神経細胞間の情報伝達など様々な神経機能を制御することが明らかになってきている[20](図2)。

神経細胞移動

 神経細胞が複雑なネットワークを形成するためには、適切な位置への神経細胞の移動・配置が重要である。例えば、哺乳類大脳皮質(新皮質)は、形態や機能の異なる六つの神経細胞の層により成り立っており、その発生の過程で、脳室側で新しく生まれた神経細胞が表層の適切な位置まで移動する。大脳皮質の神経細胞の多くは、放射状グリア細胞の突起に沿って移動するが、その際細胞の後方から細胞接着因子がエンドサイトーシスによって取り込まれ、細胞の前方へと輸送されることが必要である。実際、Rab5はN-カドヘリンのエンドサイトーシスを制御することで、放射状突起に沿った神経細胞移動を制御することが報告されている[21]

神経細胞の形態形成

 典型的な神経細胞は細胞体から軸索樹状突起が伸びた特徴的な形態を示すが、軸索や樹状突起が伸長するためには、脂質膜や接着因子が小胞輸送によって伸長部位へと輸送される必要がある。このため、神経細胞の形態形成においてもRabは重要な役割を担っており、例えばRab11は軸索先端へのβ1-インテグリンの輸送を制御することで、海馬神経細胞における軸索伸長を制御する[22]。神経突起の形成や伸長過程には、他にもRab6,Rab21,Rab35など複数のRabの関与が示唆されており[23] [24] [25] [26]、最近では、樹状突起のみに局在し、樹状突起の形態形成を制御するRabとしてRab17 が報告されている[27]

神経細胞間情報伝達

 神経細胞間の情報伝達が正しく行われるためには、シナプス前終末のシナプス小胞から神経伝達物質がエクソサイトーシスによってシナプス間隙へと放出されること、放出された神経伝達物質をシナプス後細胞に存在する特異的な受容体で受容することが不可欠である。いずれの過程にも小胞輸送が関与しており、Rabが重要な役割を担うことが知られている。シナプス小胞上には少なくとも10 種類以上のRabアイソフォームが存在しており[28]、このうちRab3やRab27に関しては、シナプス小胞の輸送やエクソサイトーシスを制御することが報告されている[29][30][31]

 一方、シナプス後部においてRabは、シナプス後膜における神経伝達物質受容体の量を小胞輸送(エンドサイトーシスとリサイクリング)により制御することで、長期増強などの記憶・学習にも関与することが報告されている[32][33]。例えば、長期増強の過程では、Rab11依存的にAMPA型グルタミン酸受容体がシナプス後膜に輸送されることが知られている[34]

神経疾患との関わり

 一部のRabは神経機能において必須の役割を果たすため、その機能の破綻はヒトやマウスの遺伝病を引き起こす[35]。図2に示すように、Rab18、Rab39Bなどの変異により精神遅延を含む神経疾患を伴う遺伝病が発症することが報告されている[36][37]。また、Rabのみならず、Rabの制御因子、例えばRab-GDIやRab3-GAP p130 の変異によっても神経疾患を伴う遺伝病が発症することが知られている[35][38]

参考文献

  1. 1.0 1.1 1.2 J B Pereira-Leal, M C Seabra

    Evolution of the Rab family of small GTP-binding proteins.
    J. Mol. Biol.: 2001, 313(4);889-901 [PubMed:11697911] [WorldCat.org] [DOI]

  2. 2.0 2.1 2.2 M Zerial, H McBride

    Rab proteins as membrane organizers.
    Nat. Rev. Mol. Cell Biol.: 2001, 2(2);107-17 [PubMed:11252952] [WorldCat.org] [DOI]

  3. 3.0 3.1 3.2 Harald Stenmark

    Rab GTPases as coordinators of vesicle traffic.
    Nat. Rev. Mol. Cell Biol.: 2009, 10(8);513-25 [PubMed:19603039] [WorldCat.org] [DOI]

  4. M Fukuda

    Regulation of secretory vesicle traffic by Rab small GTPases.
    Cell. Mol. Life Sci.: 2008, 65(18);2801-13 [PubMed:18726178] [WorldCat.org] [DOI]

  5. J Somsel Rodman, A Wandinger-Ness

    Rab GTPases coordinate endocytosis.
    J. Cell. Sci.: 2000, 113 Pt 2;183-92 [PubMed:10633070] [WorldCat.org]

  6. Frederick R Maxfield, Timothy E McGraw

    Endocytic recycling.
    Nat. Rev. Mol. Cell Biol.: 2004, 5(2);121-32 [PubMed:15040445] [WorldCat.org] [DOI]

  7. H M McBride, V Rybin, C Murphy, A Giner, R Teasdale, M Zerial

    Oligomeric complexes link Rab5 effectors with NSF and drive membrane fusion via interactions between EEA1 and syntaxin 13.
    Cell: 1999, 98(3);377-86 [PubMed:10458612] [WorldCat.org]

  8. Conor P Horgan, Sara R Hanscom, Rushee S Jolly, Clare E Futter, Mary W McCaffrey

    Rab11-FIP3 links the Rab11 GTPase and cytoplasmic dynein to mediate transport to the endosomal-recycling compartment.
    J. Cell. Sci.: 2010, 123(Pt 2);181-91 [PubMed:20026645] [WorldCat.org] [DOI]

  9. Takashi Tsuboi, Mitsunori Fukuda

    The C2B domain of rabphilin directly interacts with SNAP-25 and regulates the docking step of dense core vesicle exocytosis in PC12 cells.
    J. Biol. Chem.: 2005, 280(47);39253-9 [PubMed:16203731] [WorldCat.org] [DOI]

  10. Takashi Tsuboi, Mitsunori Fukuda

    The Slp4-a linker domain controls exocytosis through interaction with Munc18-1.syntaxin-1a complex.
    Mol. Biol. Cell: 2006, 17(5);2101-12 [PubMed:16481396] [WorldCat.org] [DOI]

  11. Mitsunori Fukuda, Eiko Kanno, Koutaro Ishibashi, Takashi Itoh

    Large scale screening for novel rab effectors reveals unexpected broad Rab binding specificity.
    Mol. Cell Proteomics: 2008, 7(6);1031-42 [PubMed:18256213] [WorldCat.org] [DOI]

  12. Eiko Kanno, Koutaro Ishibashi, Hotaka Kobayashi, Takahide Matsui, Norihiko Ohbayashi, Mitsunori Fukuda

    Comprehensive screening for novel rab-binding proteins by GST pull-down assay using 60 different mammalian Rabs.
    Traffic: 2010, 11(4);491-507 [PubMed:20070612] [WorldCat.org] [DOI]

  13. Ryan M Nottingham, Suzanne R Pfeffer

    Defining the boundaries: Rab GEFs and GAPs.
    Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.: 2009, 106(34);14185-6 [PubMed:19706500] [WorldCat.org] [DOI]

  14. Francis Barr, David G Lambright

    Rab GEFs and GAPs.
    Curr. Opin. Cell Biol.: 2010, 22(4);461-70 [PubMed:20466531] [WorldCat.org] [DOI]

  15. 15.0 15.1 Mitsunori Fukuda

    TBC proteins: GAPs for mammalian small GTPase Rab?
    Biosci. Rep.: 2011, 31(3);159-68 [PubMed:21250943] [WorldCat.org] [DOI]

  16. Jun Miyoshi, Yoshimi Takai

    Dual role of DENN/MADD (Rab3GEP) in neurotransmission and neuroprotection.
    Trends Mol Med: 2004, 10(10);476-80 [PubMed:15464446] [WorldCat.org] [DOI]

  17. Ayuko Sakane, Shinji Manabe, Hiroyoshi Ishizaki, Miki Tanaka-Okamoto, Emi Kiyokage, Kazunori Toida, Takayuki Yoshida, Jun Miyoshi, Haruyuki Kamiya, Yoshimi Takai, Takuya Sasaki

    Rab3 GTPase-activating protein regulates synaptic transmission and plasticity through the inactivation of Rab3.
    Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.: 2006, 103(26);10029-34 [PubMed:16782817] [WorldCat.org] [DOI]

  18. Takashi Itoh, Megumi Satoh, Eiko Kanno, Mitsunori Fukuda

    Screening for target Rabs of TBC (Tre-2/Bub2/Cdc16) domain-containing proteins based on their Rab-binding activity.
    Genes Cells: 2006, 11(9);1023-37 [PubMed:16923123] [WorldCat.org] [DOI]

  19. Shin-ichiro Yoshimura, Andreas Gerondopoulos, Andrea Linford, Daniel J Rigden, Francis A Barr

    Family-wide characterization of the DENN domain Rab GDP-GTP exchange factors.
    J. Cell Biol.: 2010, 191(2);367-81 [PubMed:20937701] [WorldCat.org] [DOI]

  20. Ee Ling Ng, Bor Luen Tang

    Rab GTPases and their roles in brain neurons and glia.
    Brain Res Rev: 2008, 58(1);236-46 [PubMed:18485483] [WorldCat.org] [DOI]

  21. Takeshi Kawauchi, Katsutoshi Sekine, Mima Shikanai, Kaori Chihama, Kenji Tomita, Ken-ichiro Kubo, Kazunori Nakajima, Yo-Ichi Nabeshima, Mikio Hoshino

    Rab GTPases-dependent endocytic pathways regulate neuronal migration and maturation through N-cadherin trafficking.
    Neuron: 2010, 67(4);588-602 [PubMed:20797536] [WorldCat.org] [DOI]

  22. Richard Eva, Elisa Dassie, Patrick T Caswell, Gunnar Dick, Charles ffrench-Constant, Jim C Norman, James W Fawcett

    Rab11 and its effector Rab coupling protein contribute to the trafficking of beta 1 integrins during axon growth in adult dorsal root ganglion neurons and PC12 cells.
    J. Neurosci.: 2010, 30(35);11654-69 [PubMed:20810886] [WorldCat.org] [DOI]

  23. Max A Schlager, Lukas C Kapitein, Ilya Grigoriev, Grzegorz M Burzynski, Phebe S Wulf, Nanda Keijzer, Esther de Graaff, Mitsunori Fukuda, Iain T Shepherd, Anna Akhmanova, Casper C Hoogenraad

    Pericentrosomal targeting of Rab6 secretory vesicles by Bicaudal-D-related protein 1 (BICDR-1) regulates neuritogenesis.
    EMBO J.: 2010, 29(10);1637-51 [PubMed:20360680] [WorldCat.org] [DOI]

  24. Andrea Burgo, Emmanuel Sotirakis, Marie-Christine Simmler, Agathe Verraes, Christophe Chamot, Jeremy C Simpson, Letizia Lanzetti, Véronique Proux-Gillardeaux, Thierry Galli

    Role of Varp, a Rab21 exchange factor and TI-VAMP/VAMP7 partner, in neurite growth.
    EMBO Rep.: 2009, 10(10);1117-24 [PubMed:19745841] [WorldCat.org] [DOI]

  25. Liang Wang, Zhimin Liang, Guangpu Li

    Rab22 controls NGF signaling and neurite outgrowth in PC12 cells.
    Mol. Biol. Cell: 2011, 22(20);3853-60 [PubMed:21849477] [WorldCat.org] [DOI]

  26. Hotaka Kobayashi, Mitsunori Fukuda

    Rab35 regulates Arf6 activity through centaurin-β2 (ACAP2) during neurite outgrowth.
    J. Cell. Sci.: 2012, 125(Pt 9);2235-43 [PubMed:22344257] [WorldCat.org] [DOI]

  27. Yasunori Mori, Takahide Matsui, Yutaka Furutani, Yoshihiro Yoshihara, Mitsunori Fukuda

    Small GTPase Rab17 regulates dendritic morphogenesis and postsynaptic development of hippocampal neurons.
    J. Biol. Chem.: 2012, 287(12);8963-73 [PubMed:22291024] [WorldCat.org] [DOI]

  28. Shigeo Takamori, Matthew Holt, Katinka Stenius, Edward A Lemke, Mads Grønborg, Dietmar Riedel, Henning Urlaub, Stephan Schenck, Britta Brügger, Philippe Ringler, Shirley A Müller, Burkhard Rammner, Frauke Gräter, Jochen S Hub, Bert L De Groot, Gottfried Mieskes, Yoshinori Moriyama, Jürgen Klingauf, Helmut Grubmüller, John Heuser, Felix Wieland, Reinhard Jahn

    Molecular anatomy of a trafficking organelle.
    Cell: 2006, 127(4);831-46 [PubMed:17110340] [WorldCat.org] [DOI]

  29. Oliver M Schlüter, Frank Schmitz, Reinhard Jahn, Christian Rosenmund, Thomas C Südhof

    A complete genetic analysis of neuronal Rab3 function.
    J. Neurosci.: 2004, 24(29);6629-37 [PubMed:15269275] [WorldCat.org] [DOI]

  30. Eunah Yu, Eiko Kanno, Soonwook Choi, Mutsuyuki Sugimori, Jorge E Moreira, Rodolfo R Llinás, Mitsunori Fukuda

    Role of Rab27 in synaptic transmission at the squid giant synapse.
    Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.: 2008, 105(41);16003-8 [PubMed:18840683] [WorldCat.org] [DOI]

  31. Nathan J Pavlos, Mads Grønborg, Dietmar Riedel, John J E Chua, Janina Boyken, Tobias H Kloepper, Henning Urlaub, Silvio O Rizzoli, Reinhard Jahn

    Quantitative analysis of synaptic vesicle Rabs uncovers distinct yet overlapping roles for Rab3a and Rab27b in Ca2+-triggered exocytosis.
    J. Neurosci.: 2010, 30(40);13441-53 [PubMed:20926670] [WorldCat.org] [DOI]

  32. Mikyoung Park, Esther C Penick, Jeffrey G Edwards, Julie A Kauer, Michael D Ehlers

    Recycling endosomes supply AMPA receptors for LTP.
    Science: 2004, 305(5692);1972-5 [PubMed:15448273] [WorldCat.org] [DOI]

  33. Tyler C Brown, Irwin C Tran, Donald S Backos, José A Esteban

    NMDA receptor-dependent activation of the small GTPase Rab5 drives the removal of synaptic AMPA receptors during hippocampal LTD.
    Neuron: 2005, 45(1);81-94 [PubMed:15629704] [WorldCat.org] [DOI]

  34. Zhiping Wang, Jeffrey G Edwards, Nathan Riley, D William Provance, Ryan Karcher, Xiang-Dong Li, Ian G Davison, Mitsuo Ikebe, John A Mercer, Julie A Kauer, Michael D Ehlers

    Myosin Vb mobilizes recycling endosomes and AMPA receptors for postsynaptic plasticity.
    Cell: 2008, 135(3);535-48 [PubMed:18984164] [WorldCat.org] [DOI]

  35. 35.0 35.1 Miguel C Seabra, Emilie H Mules, Alistair N Hume

    Rab GTPases, intracellular traffic and disease.
    Trends Mol Med: 2002, 8(1);23-30 [PubMed:11796263] [WorldCat.org]

  36. Maila Giannandrea, Veronica Bianchi, Maria Lidia Mignogna, Alessandra Sirri, Salvatore Carrabino, Errico D'Elia, Matteo Vecellio, Silvia Russo, Francesca Cogliati, Lidia Larizza, Hans-Hilger Ropers, Andreas Tzschach, Vera Kalscheuer, Barbara Oehl-Jaschkowitz, Cindy Skinner, Charles E Schwartz, Jozef Gecz, Hilde Van Esch, Martine Raynaud, Jamel Chelly, Arjan P M de Brouwer, Daniela Toniolo, Patrizia D'Adamo

    Mutations in the small GTPase gene RAB39B are responsible for X-linked mental retardation associated with autism, epilepsy, and macrocephaly.
    Am. J. Hum. Genet.: 2010, 86(2);185-95 [PubMed:20159109] [WorldCat.org] [DOI]

  37. Danai Bem, Shin-Ichiro Yoshimura, Ricardo Nunes-Bastos, Frances C Bond, Frances F Bond, Manju A Kurian, Fatima Rahman, Mark T W Handley, Yavor Hadzhiev, Imran Masood, Ania A Straatman-Iwanowska, Andrew R Cullinane, Alisdair McNeill, Shanaz S Pasha, Gail A Kirby, Katharine Foster, Zubair Ahmed, Jenny E Morton, Denise Williams, John M Graham, William B Dobyns, Lydie Burglen, John R Ainsworth, Paul Gissen, Ferenc Müller, Eamonn R Maher, Francis A Barr, Irene A Aligianis

    Loss-of-function mutations in RAB18 cause Warburg micro syndrome.
    Am. J. Hum. Genet.: 2011, 88(4);499-507 [PubMed:21473985] [WorldCat.org] [DOI]

  38. Irene A Aligianis, Colin A Johnson, Paul Gissen, Dongrong Chen, Daniel Hampshire, Katrin Hoffmann, Esther N Maina, Neil V Morgan, Louise Tee, Jenny Morton, John R Ainsworth, Denise Horn, Elisabeth Rosser, Trevor R P Cole, Irene Stolte-Dijkstra, Karen Fieggen, Jill Clayton-Smith, André Mégarbané, Julian P Shield, Ruth Newbury-Ecob, William B Dobyns, John M Graham, Klaus W Kjaer, Mette Warburg, Jacqueline Bond, Richard C Trembath, Laura W Harris, Yoshimi Takai, Stefan Mundlos, David Tannahill, C Geoffery Woods, Eamonn R Maher

    Mutations of the catalytic subunit of RAB3GAP cause Warburg Micro syndrome.
    Nat. Genet.: 2005, 37(3);221-3 [PubMed:15696165] [WorldCat.org] [DOI]