「低親和性神経成長因子受容体」の版間の差分

p75は、Johnsonらにより、神経栄養因子NGFの受容体として配列が同定された <ref><pubmed> 3022937 </pubmed></ref>。神経栄養因子とは、神経系において細胞増殖や分化の調節といった神経栄養作用を示す、構造や遺伝子配列の類似した液性因子である。哺乳類には、NGF、BDNF、NT-3、NT-4/5の4種類の神経栄養因子が存在し、Trkとp75の2種類の受容体を介して、神経系の細胞生存、細胞死、増殖、分化、軸索伸長といった多彩な作用を発揮する。Trk受容体にはTrkA、TrkB、TrkCがあり、各々の神経栄養因子は、特異的なTrk受容体に結合する。p75は全ての神経栄養因子と低親和性 (Kd = 10^-9 M)に結合する (図2)。多くの神経系の細胞において、p75はTrk受容体と共発現しており、リガンド依存性にも、非依存性にもTrk受容体と結合する。p75はTrk受容体とのヘテロ二量体の形成により、神経栄養因子と高親和性(Kd = 10^-11 M)に結合するようになると考えられている。<br> p75は、細胞外に神経栄養因子との結合に関与する4つのcysteine-rich repeatを有し、細胞内にJuxtamembrane domainと6つのα-helical domainからなるDeath domainを有する (図1)。TrkAとNGFは対照的な2:2の結合が知られていたが、p75とNGFは1:2で結合する。これは、p75との結合により、NGF二量体のうち、p75との非結合部位で立体構造変化が起こり、２つ目のp75との結合が阻害されるためである。p75の単量体がアポトーシスを誘導し、二量体化するとアポトーシス誘導作用が阻害されることが報告されているが、一つのモデルとして、神経栄養因子によるp75二量体の解離が、p75の活性化を引き起こすという説明がなされている。<br> 神経栄養因子は前駆体から合成される。神経栄養因子前駆体が、トランスゴルジネットワークで転換酵素による切断を受けて、C末端から活性型神経栄養因子を生じる。神経栄養因子前駆体は、細胞外に分泌される神経栄養因子のうち40~60%を占めることから、それ自体が生理作用を有すると考えられており、proNGFが交感神経細胞やオリゴデンドロサイトなどのp75を発現する細胞において、細胞死を誘導することが示された。p75は神経栄養因子前駆体と高親和性 (Kd = ~2x10^-10 M)に結合し、細胞死を誘導する。一方、Trk受容体は神経栄養因子前駆体に対して、低親和性 (Kd = ~2x10^-8 M)である <ref name=ref3><pubmed> 11729324 </pubmed></ref>。  

p75は細胞内にDeath domainを有することから、細胞死を誘導する。当初、p75の強制発現により、細胞死が誘導され、NGF投与により抑制されることが示された。研究が進み、p75は神経栄養因子との結合によっても、細胞死を誘導することが示された。培養オリゴデンドロサイトはp75を発現しており、培養液中にNGFを添加すると細胞死が誘導される <ref><pubmed> 8878481 </pubmed></ref>。in vivoの実験において、最初にp75を介したリガンド依存性の細胞死が示されたのは、発生期の鳥類網膜神経細胞である <ref><pubmed> 8774880 </pubmed></ref>。中和抗体を用いてNGFやp75の活性を阻害すると、プログラム細胞死が抑制されたことから、内在性のNGFが網膜神経細胞死におけるプログラム細胞死を誘導することが示された。細胞死誘導機構として、p75の下流でJNK/p53/Bax経路の活性化が報告されている。NGFだけでなく、BDNFもまた、p75を介して神経細胞死を誘導する。交感神経細胞の培養系では、低濃度のNGF、KClで細胞生存が維持されるが、BDNFにより細胞死が誘導される(この細胞では、BDNFによるTrk受容体の活性化が誘導されない)。bdnf-/-マウス、p75-/-マウスの交感神経細胞は、WTに比べ、細胞死が抑制されることが示された。また、BDNF-/-マウスの交感神経細胞は、WTに比べ、細胞数が増加していることが示された。これらの結果から、内在性のBDNFも、p75を介した神経細胞死を誘導することが明らかになった。<br> 神経栄養因子の結合により、p75の下流では、様々なシグナル伝達経路が活性化される。代表的なものに、JNK経路がある。JNKの下流で、c-junのリン酸化、p53、Bad、Bimの活性化、ミトコンドリアへのBaxの移行とcytochrome cの放出、caspaseの活性化を介して神経細胞死が誘導される。さらに、JNKはFas ligand の発現を誘導し、Fas受容体の活性化を介して神経細胞死を誘導する。p75自体は触媒活性を持たないが、様々なアダプタータンパク質と結合し、下流シグナルを活性化する。p75のアダプタータンパク質であるneurotrophin receptor interacting factor (NRIF)、neurotrophin associated cell death executor (NADE)、neurotrophin receptor interacting melanoma-associated antigen (MAGE) homolog (NRAGE)、TNF receptor associated factors (TRAFs)は、単独で或いは協調して、JNK経路を活性化することで、p75依存性の細胞死を促進する。NRIFは組織全体に発現するzinc fingerタンパク質である。NRIF-/-マウスでは、網膜神経細胞におけるプログラム細胞死が抑制される。細胞死抑制の程度がp75-/-マウスやNGF-/-マウスと同程度であることから、p75がNRIFを介して細胞死を誘導することが推察される。また、p75の活性化は、E3ユビキチンリガーゼであるTRAF6によるNRIF K63のユビキチン化を引き起こし、NRIFの核内移行を可能にする。加えて、NRIFの核内移行には、γ-secretaseによるp75 ICDの切断が必要である。NRIFとTRAF6の相互作用を抑制すると、NRIFの核内移行や、細胞死が抑制される。TRAF6やNRIFを欠損した交感神経細胞では、JNKの活性化が抑制される。NADEはNGF刺激によるp75の活性化を介したアポトーシスの誘導に関与する。内在性にp75を発現するPC12細胞やnnr5細胞において、NADEはNGF存在下でp75と結合し、細胞死を誘導する。BDNF、NT-3、NT-4/5刺激ではp75/NADEによる細胞死は誘導されない。NADEのみを強制発現しても細胞死は誘導されない。NRAGEはMAGEファミリーに属するタンパク質で、交感神経前駆細胞において、NGFによる細胞死シグナルを伝達する。NRAGEを強制発現することで、細胞増殖が抑制される。Schwann cell factor 1 (SC1)はzinc fingerタンパク質で、細胞周期の進行を抑制する。NGF刺激でp75が活性化されると、SC1は細胞質から核内に移行し、細胞増殖を抑制する。COS-7細胞の核内にSC1を発現させるとBrdUの取り込みが減少することが示されている <ref><pubmed> 10485890 </pubmed></ref>。低分子量Gタンパク質であるRhoファミリー分子も、p75の下流で細胞死の誘導に関与するという報告がある。PC12細胞や交感神経細胞では、Cdc42の活性化がJNKの活性化に必要である。オリゴデンドロサイトでは、Racの活性化がp75を介した細胞死に必要である。<br> JNK経路の活性化以外によっても、p75を介した細胞死が誘導される。内在性にp75を発現する交感神経細胞において、NGF除去により、p75の活性化を介した細胞死が誘導される <ref><pubmed> 9852160 </pubmed></ref>,<ref><pubmed> 10894779 </pubmed></ref>。この系では、p53ファミリーに属するp73が主要な役割を果たすと考えられている。発生期の神経細胞ではp73のtruncated isoform(deltaN-p73)が発現しているが、NGF除去により細胞死が誘導されるときには、その発現が減少していることが示された。NGF除去やp53強制発現により、細胞死が誘導されるが、このとき、deltaN-p73を発現させることで細胞死が抑制される。また、p73の全てのisoformを欠損したp73-/-マウスでは、発生期における交感神経の細胞死が有為に増加する。以上から、deltaN-p73が発生期におけるp75を介した細胞死を抑制することが示唆される。<br> 神経栄養因子前駆体もp75と結合して細胞死を誘導する。神経栄養因子前駆体は、成熟神経栄養因子よりも低濃度でp75に結合し、細胞死を誘導する <ref name=ref3 />。一方、Trk受容体に対する神経栄養因子の前駆体の親和性は、成熟神経栄養因子ほど高くない。神経栄養因子前駆体は、sortilinを介して、p75と結合する。sortilinは、分子量約95 kDaで、Vps10-domainを有する。sortilinは脳、脊髄、筋など様々な組織で発現している。神経栄養因子前駆体は、p75を介してアポトーシスを誘導するが、p75を発現する全ての細胞が神経栄養因子前駆体に反応するわけではない。sortilinがp75と共受容体を形成することが、神経栄養因子前駆体によるアポトーシスの誘導に必要である。sortilinとp75の両者を発現する上頸神経節神経細胞や血管平滑筋細胞(SM-11)では、proNGFの投与で細胞死が誘導される。<br> p75は神経栄養因子以外のリガンドとも結合する。神経毒性を示すプリオンペプチドPrPやbeta-amyloidと結合する。これらのペプチドはp75との結合を介して、細胞死を誘導する。また、p75は、狂犬病ウイルスのエンベロープ上の糖タンパク質と結合し、ウイルス受容体としても働く。<br> 全長のp75タンパク質とともに、少量ではあるが、4つのcystein rich repeatのうち3つを欠いたp75 short isoform (s-p75)も存在する。s-p75は、神経栄養因子と結合しないが、Trk受容体や狂犬病ウイルス糖タンパク質との結合能は保持されている。