「長期抑圧」の版間の差分

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2014年月日　原稿完成日：2014年月日<br>

　小脳長期抑圧の分子実体は、ポストシナプスにおけるAMPA型[[グルタミン酸受容体]]（AMPA受容体）の数がエンドサイトーシスによって減少することであることが知られている[1] （図1）。平行線維からの入力による代謝型[[グルタミン酸]]受容体mGuR1の活性化と、登上線維からの入力による脱分極に依存するプルキンエ細胞内の[[カルシウム]]濃度の上昇によってPKCが活性化することが長期抑圧の誘導に必須であることが分かっている。活性化されたPKCはAMPA受容体のGluA2サブユニットのC末細胞内領域の[[セリン]]残基（S880）をリン酸化し、このリン酸化によってAMPA受容体はアンカータンパク質であるGRIPから解離する[2]。GRIPから解離したAMPA受容体はPICK1と結合し、クラスリン依存性のエンドサイトーシスによって細胞内へ取り込まれることで、細胞表面の数が減少すると考えられている[3]。また、プルキンエ細胞に存在するδ2グルタミン酸受容体を欠損した[[マウス]]では長期抑圧が引き起こされない[4]ため、この受容体も長期抑圧に必須の働きを持っていることが知られている。δ2グルタミン酸受容体は[[チロシン]]脱リン酸化酵素PTPMEGを介してAMPA受容体GluA2サブユニットのチロシンのリン酸化状態を制御して小脳長期抑圧に関与していることが報告されている[5]。さらに顆粒細胞から放出されるCbln1というタンパク質[6]や[[一酸化窒素]][7]の重要性も指摘されている。

　小脳長期抑圧は意図した運動と実際に起こっている運動とのずれを、末梢からのフィードバックを利用して補正することで運動学習に重要な働きを持っていると考えられている。多くの長期抑圧の誘導に異常のある遺伝子改変マウスでは実際に運動学習が障害されている。たとえば上述のδ2グルタミン酸受容体を欠損したマウスでは、小脳長期抑圧は誘導されず、同時に瞬目条件反射の学習が阻害されていることが知られている[4]。またプルキンエ細胞特異的にPKCの阻害ペプチドを発現させたマウスでも、長期抑圧の誘導が阻害されるのと同時に運動学習の1つである[[前庭動眼反射]]が引き起こされないことも知られている[8]。これらのことから小脳長期抑圧はある種の運動学習の基盤となるメカニズムであると考えられている。一方、長期抑圧が引き起こされない遺伝子改変[[動物]]でも運動学習が可能であることも報告されており[9]、更なる研究が待たれる状況である。

　[[海馬]]における長期抑圧は小脳と同様に代謝型グルタミン酸受容体の依存するものとNMDA型グルタミン酸受容体（NMDA受容体）に依存するものが存在する。どちらの場合も、小脳と同様にポストシナプスにおけるAMPA受容体のクラスリン依存性のエンドサイトーシスがその分子実体の1つであるが、そこにいたる過程には違いがある。NMDA受容体依存性の長期抑圧にはNMDA受容体からのカルシウム流入、脱リン酸化酵素である[[カルシニューリン]]、AMPA受容体に強固に結合するタンパク質であるTARP（Transmembrane AMPA receptor Regulatory Protein）、[[ホスファチジルイノシトール]]2リン酸（PIP2）を合成する酵素であるPIP5Kγが必須の働きを持っていることが知られている[1, 10, 11]　（図2）。NMDA受容体から[[CA2|Ca2]]+が流入すると脱リン酸化酵素であるカルシニューリンが活性化される。この活性化されたカルシニューリンがPIP5KγやTARPを脱リン酸化する。脱リン酸化されたPIP5Kγは活性化され[[細胞膜]]上にPIP2を合成する。このPIP2はクラスリン依存性のエンドサイトーシスに必須の脂質であり、PIP2に引き寄せられる形でまずアダプタータンパク質複合体の１つであるAP-2が細胞膜上に集積し、このAP-2に引き寄せられてクラスリンが集積しクラスリン被覆ピットが形成されて、エンドサイトーシスが誘導される[11]。また脱リン酸化されたTARPはAP-2に結合するようになり、クラスリン被覆ピットに集積し効率的にエンドサイトーシスによって細胞内へと取り込まれていくと考えられている[10]。また脱リン酸化型のTARPは特定の脂質分子に対しても結合力を持つようになる[12]。この結合によりTARPをシナプスに繋ぎとめるタンパク質である[[PSD-95]]との相互作用が変化して長期抑圧の誘導に寄与することも知られている。一方、代謝型グルタミン酸受容体依存性の長期抑圧は[[低分子量Gタンパク質]]のARF6およびその活性化因子（GEF）であるBRAG2が重要な働きをしていることが報告されている[13]。

　また、海馬の長期抑圧は[[シナプス前部]]からのグルタミン酸の放出量の低下によって引き起こされる場合もある。この現象はシナプス後部から放出される逆行性シグナルによって引き起こされる。NDMA受容体依存型の長期抑圧では一酸化窒素[14]が、代謝型グルタミン酸受容体依存性の長期抑圧ではリポキシゲナーゼが逆行性シグナルとして機能し[15]、グルタミン酸の放出量を減少させることが報告されている。

　海馬における長期抑圧は海馬依存的な記憶および行動の柔軟性に寄与していると考えられている。例えば、NMDA型グルタミン酸受容体が欠損した海馬の[[CA1]]錘体細胞ではNMDA依存的な長期抑圧が阻害されており、このマウスで[[モリス水迷路テスト]]等の海馬依存的な記憶・学習タスクに異常が見られることが報告されている[16]。また、[[前脳]]特異的にカルシニューリンが欠損したマウスの海馬ではLTDが障害されており、また八方[[迷路]][[テスト]]等の海馬依存的な記憶に異常が見られることが報告されている[17]。さらに前脳でプロテインホスファターゼ2A（PP2A）の活性を阻害した[[トランスジェニックマウス]]（SV40のT抗原断片のトランスジェニックマウス）ではNMDA依存的長期抑圧が特異的に阻害されているが、このマウスでは一度記憶した内容を変更する能力が低下していることが明らかになった[18]。具体的には[[水迷路]]テスト等において一度学習したプ[[ラット]]フォームの位置を変更すると、野生型マウスに比べてトランスジェニックマウスでは新しい位置を覚える能力が低下していた。このことからNMDA依存的長期抑圧は行動の柔軟性に重要な働きを持っていることが明らかにされている。