「神経幹細胞」の版間の差分

　神経幹細胞は、自己複製能と多[[分化]]能を併せもった、未分化な細胞である。[[胎生期]]の脳では、神経幹細胞が先ずは盛んに増殖することで自らの数を指数関数的に増やし、次いで、非対称分裂によって神経細胞を生み出す<ref name=ref1><pubmed> 11689956</pubmed></ref><ref name=ref2><pubmed> 27978481</pubmed></ref>。また、胎生後期や生後の脳では、アストロサイトやオリゴデンドロサイトを生み出すことが知られている。すなわち、神経幹細胞は、中枢神経系を構成する主要な細胞型であるニューロン、アストロサイト、およびオリゴデンドロサイトの供給源となる細胞である。<br />

　神経幹細胞の自己複製と多分化能は[[bHLH型転写因子]]によって制御されていると考えられており、神経細胞の分化を制御するAscl1、[[アストロサイト]]の分化を制御するHes1、[[オリゴデンドロサイト]]の分化を制御するOlig2という３種類の[[bHLH]]型[[転写因子]]が主要な働きを担っている。最近の研究で、神経幹細胞が自己複製する状態では、これらの転写因子の発現が振動している状態である一方で、分化に向かう際には、単一の分化運命決定因子が持続的に発現する状態であることが明らかになっている<ref name=ref3><pubmed> 12399594</pubmed></ref><ref name=ref4><pubmed> 24179156</pubmed></ref>。

== “common progenitor説” ==

　一つは“common progenitor説”であり、中枢神経系を構成する全ての細胞が、共通の神経幹細胞から生み出されるという考え方である。[[大脳皮質]]では、組織を構成する神経細胞のうち、[[終脳]]背側の[[脳室帯]]を発生起源とする[[グルタミン酸]]作動性の神経細胞は、共通の神経幹細胞が非対称分裂を繰り返す過程で、経時的に発現する転写因子が切り替わり、この結果、神経幹細胞が時間と共に変化すると考えられてきた。これは、発生期の[[マウス]]中枢神経系では、ドナーの神経幹細胞を異なる誕生日の[[脳室]]帯に移植すると、誕生日の早い神経幹細胞は多様な分化能を示すが、誕生日の遅い神経幹細胞は分化能力が制限されるという知見に基づいている<ref name=ref5><pubmed> 10851131</pubmed></ref>。実際、大脳皮質発生初期に分化する深層の神経細胞の運命決定は、より誕生日の早いCajal-Retzius細胞への分化を転写因子FoxG1が抑制する一方で<ref name=ref6><pubmed> 14704420</pubmed></ref>、転写因子Fezlが促進することが確認されている<ref name=ref7><pubmed> 16157277</pubmed></ref>。こうした神経幹細胞の時間依存的な性質の変化は、細胞周期が中心的な役割を果たすとの仮説が提唱されてきたが<ref name=ref8><pubmed> 1925583</pubmed></ref>、最近の研究で、[[細胞周期]]を止めても幹細胞の時間が進行することが見出されている<ref name=ref9><pubmed>27094546</pubmed></ref>。<br />

　一方、[[ショウジョウバエ]]胚中枢神経系では、“common progenitor説”を支持する数多くの重要な知見を見出している。ショウジョウバエ胚中枢神経系では、まず一層の神経上皮からneuroblast (NB)とよばれる神経幹細胞様の細胞が生じ、NBは神経幹細胞様に非対称に分裂し、自己複製とganglion mother cell (GMC)とよばれる小さな[[神経前駆細胞]]の産生を繰り返す。GMCは、通常１回だけ分裂して２つの最終分化した神経細胞あるいは[[グリア細胞]]を生み出すが、順次、生み出されるGMCは生まれた順番に応じて、NBからそれぞれ異なる個性を与えられる。このとき、NBはHunchback、Krüppel、Pdm、Castor、Grainyheadという５種類の転写因子のセットを順次発現し、その発現を分裂とカップルして切り替えていくことで<ref name=ref10><pubmed>11525736</pubmed></ref><ref name=ref11><pubmed>9436984</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>14534589</pubmed></ref>、共通の神経幹細胞様の細胞が時間と共に性質を変化する結果として、多様な細胞を生み出すことが可能となる。<br />

　さらには、脳室帯に位置する神経幹細胞は、より未分化性の高い幹細胞集団と比較的分化に傾いた幹細胞集団が不均一に存在しており、これがNotchシグナルの強弱で区別されている<ref name=ref19><pubmed>17721509</pubmed></ref>ことが明らかになっている。また、深層の神経細胞で発現する転写因子Fezlと上層の神経細胞で発現する転写因子Cux2が脳室帯の異なる神経幹細胞で発現する可能性も示されている<ref name=ref20><pubmed>22879516</pubmed></ref>が、これと相反する報告も認められる<ref name=ref21><pubmed>24314728</pubmed></ref>ため、神経幹細胞の不均一性を司る分子機構は未だ不明な点が多いのが現状である。

　脳の発生に寄与した胎生期の神経幹細胞の一部の集団は、成体でも限られた領域において成体神経幹細胞として保持され、一生に渡って神経細胞を産生し、高次機能の発現に重要な役割を果たすと考えられているが、このような成体神経幹細胞がどのようにして長期間維持できるのかについては未解明の問題として残されていた。最近、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子がp57であることが同定されており<ref name=ref22><pubmed>25821910</pubmed></ref>、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、長期間保つためにはp57による細胞周期の制御が決定的な役割を担うことが示唆されている。<br />

　今後、脳室帯に局在する神経幹細胞の時間依存的な特性の変化や細胞系譜の多様性を司る分子機構がさらに明確化されることで、成体神経幹細胞による[[神経新生]]の分子機構や、これらが破綻することによって生じる様々な疾患との関連性が解明されることが期待される。