「抗精神病薬」の版間の差分

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同義語:神経遮断薬 (neuroleptics)、強力精神安定剤 (major tranquilizer)
同義語:神経遮断薬 (neuroleptics)、強力精神安定剤 (major tranquilizer)


{{box|text=
{{box|text= 抗精神病薬は、[[向精神薬]] (psychotropic drugs)の一種で抗精神病作用、すなわち[[幻覚]]、[[妄想]]、[[作為体験]]などの精神病症状に対して効果を有する薬物の総称である。主に[[統合失調症]]や[[双極性障害]]などの[[精神疾患]]の治療を目的として用いられる。 }}
 抗精神病薬は、[[向精神薬]] (psychotropic drugs)の一種で抗精神病作用、すなわち[[幻覚]]、[[妄想]]、[[作為体験]]などの精神病症状に対して効果を有する薬物の総称である。主に[[統合失調症]]や[[双極性障害]]などの[[精神疾患]]の治療を目的として用いられる。  
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== 歴史  ==
== 歴史  ==
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| colspan="3" | <span style="font-weight: bold;">第2世代</span>
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=== 第2世代抗精神病薬の薬理学的特徴  ===
=== 第2世代抗精神病薬の薬理学的特徴  ===


 ほとんどの第2世代抗精神病薬は、有効治療用量内では錐体外路症状や高プロラクチン血症の発現頻度が少ない。この第2世代抗精神病薬のメリットは、薬理学的に第1世代抗精神病薬とはいくつか異なった作用機序に由来する。ただし、D<sub>2</sub>受容体阻害作用を除いて、すべての第2世代抗精神病薬に共通する薬理学的作用機序はいまだ明らかでない。 Meltzerら<ref><pubmed> 2571717 </pubmed></ref>は1989年に、第2世代抗精神病薬の「非定型性 (atypicality)」すなわち錐体外路症状を惹起しない用量範囲内で抗精神病効果を示すという特性に対して最も重要なのは、D<sub>2</sub>受容体遮断作用に比べて5-HT<sub>2A</sub>受容体遮断作用が相対的に強いことであると主張し、「セロトニン-ドーパミン仮説」を提唱した。[[縫線核]]を起始核とする[[セロトニン神経]]は、[[中脳黒質]]から線条体に投射するドーパミン神経に対して抑制的に作用しており、ドーパミン神経上の5-HT<sub>2A</sub>受容体を遮断することで、ドーパミン神経の抑制が解除(脱抑制)されてドーパミンの放出を促進し、抗精神病薬によるD<sub>2</sub>受容体遮断を一部緩和して錐体外路症状を軽減すると考えられている。  
 ほとんどの第2世代抗精神病薬は、有効治療用量内では錐体外路症状や高プロラクチン血症の発現頻度が少ない。この第2世代抗精神病薬のメリットは、薬理学的に第1世代抗精神病薬とはいくつか異なった作用機序に由来する。ただし、D<sub>2</sub>受容体阻害作用を除いて、すべての第2世代抗精神病薬に共通する薬理学的作用機序はいまだ明らかでない。 Meltzerら<ref><pubmed> 2571717 </pubmed></ref>は1989年に、第2世代抗精神病薬の「非定型性 (atypicality)」すなわち錐体外路症状を惹起しない用量範囲内で抗精神病効果を示すという特性に対して最も重要なのは、D<sub>2</sub>受容体遮断作用に比べて5-HT<sub>2A</sub>受容体遮断作用が相対的に強いことであると主張し、「セロトニン-ドーパミン仮説」を提唱した。[[縫線核]]を起始核とする[[セロトニン神経]]は、[[中脳黒質]]から線条体に投射するドーパミン神経に対して抑制的に作用しており、ドーパミン神経上の5-HT<sub>2A</sub>受容体を遮断することで、ドーパミン神経の抑制が解除(脱抑制)されてドーパミンの放出を促進し、抗精神病薬によるD<sub>2</sub>受容体遮断を一部緩和して錐体外路症状を軽減すると考えられている。  


 またD<sub>2</sub>受容体遮断作用に5-HT<sub>2A</sub>受容体遮断作用が加わると、[[前頭前野]]や[[海馬]]でドーパミンの放出が亢進して、陰性症状や認知機能障害に対して効果を発揮すると推定されている。  
 またD<sub>2</sub>受容体遮断作用に5-HT<sub>2A</sub>受容体遮断作用が加わると、[[前頭前野]]や[[海馬]]でドーパミンの放出が亢進して、陰性症状や認知機能障害に対して効果を発揮すると推定されている。  
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 次に多くの第2世代抗精神病薬は、第1世代抗精神病薬よりもD<sub>2</sub>受容体遮断作用が弱いという特徴がある。抗精神病薬のD<sub>2</sub>受容体に対する親和性の強さは、内因性のドーパミンと比較して強い場合には固い結合 (tight binding)、弱い場合には緩い結合 (loose binding)と呼ばれる。また抗精神病薬とD<sub>2</sub>受容体との結合-解離の時間経過に関して、PETやSPECTによる研究および血漿中プロラクチン値の変動などにより、1日1回投与でも24時間以上D<sub>2</sub>受容体の阻害が持続する抗精神病薬と、24時間以内にD<sub>2</sub>受容体の占拠率が速やかに低下するか、D<sub>2</sub>受容体から速やかに解離する薬物に分類される。  
 次に多くの第2世代抗精神病薬は、第1世代抗精神病薬よりもD<sub>2</sub>受容体遮断作用が弱いという特徴がある。抗精神病薬のD<sub>2</sub>受容体に対する親和性の強さは、内因性のドーパミンと比較して強い場合には固い結合 (tight binding)、弱い場合には緩い結合 (loose binding)と呼ばれる。また抗精神病薬とD<sub>2</sub>受容体との結合-解離の時間経過に関して、PETやSPECTによる研究および血漿中プロラクチン値の変動などにより、1日1回投与でも24時間以上D<sub>2</sub>受容体の阻害が持続する抗精神病薬と、24時間以内にD<sub>2</sub>受容体の占拠率が速やかに低下するか、D<sub>2</sub>受容体から速やかに解離する薬物に分類される。  


 KapurとSeemanら <ref><pubmed> 11229973 </pubmed></ref>は、抗精神病薬がいかに速くD<sub>2</sub>受容体に結合するかよりも、D<sub>2</sub>受容体からいかに速く解離するか(k<sub>off</sub>で示す)が、第2世代抗精神病薬の“非定型性”に重要であるとする「急速解離 (fast dissociation)仮説」を提唱した。すなわちすべての抗精神病薬は、D<sub>2</sub>受容体からの解離の速度にかかわらず、その占拠率に応じて持続性の ドーパミン伝達を抑制する。しかし、D<sub>2</sub>受容体から素早く解離できる薬剤は、[[ストレス]]などによるドーパミンの一過性の過剰放出に反応して速やかに置換することで、ドーパミン伝達をより生理的に近い状態に保持できると考えた。Loose bindingは、内因性のドーパミンよりD<sub>2</sub>受容体に対する親和性が弱いクロザピン、クエチアピン、オランザピンで錐体外路症状が少ない理由の一つとなり、fast dissociationはクロザピン、クエチアピン、ペロスピロンによる錐体外路症状や高プロラクチン血症の発現頻度が少ない機序を説明可能である。しかしリスペリドンは、内因性のドーパミンより強く結合し、1日1回投与でも24時間以上D<sub>2</sub>受容体の阻害が持続する抗精神病薬であり、彼らの理論に当てはまらない。同様に、第2世代抗精神病薬のブロナンセリンやオランザピンは遅いk<sub>off</sub>を示す。したがって「セロトニン-ドーパミン仮説」や「急速解離仮説」は、多くの第2世代抗精神病薬の作用機序を説明できるのは事実であるが、すべての第2世代抗精神病薬に共通した機序ではない点に留意する必要がある <ref name="ref2"><pubmed> 15289815 </pubmed></ref>。  
 KapurとSeemanら <ref><pubmed> 11229973 </pubmed></ref>は、抗精神病薬がいかに速くD<sub>2</sub>受容体に結合するかよりも、D<sub>2</sub>受容体からいかに速く解離するか(k<sub>off</sub>で示す)が、第2世代抗精神病薬の“非定型性”に重要であるとする「急速解離 (fast dissociation)仮説」を提唱した。すなわちすべての抗精神病薬は、D<sub>2</sub>受容体からの解離の速度にかかわらず、その占拠率に応じて持続性の ドーパミン伝達を抑制する。しかし、D<sub>2</sub>受容体から素早く解離できる薬剤は、[[ストレス]]などによるドーパミンの一過性の過剰放出に反応して速やかに置換することで、ドーパミン伝達をより生理的に近い状態に保持できると考えた。Loose bindingは、内因性のドーパミンよりD<sub>2</sub>受容体に対する親和性が弱いクロザピン、クエチアピン、オランザピンで錐体外路症状が少ない理由の一つとなり、fast dissociationはクロザピン、クエチアピン、ペロスピロンによる錐体外路症状や高プロラクチン血症の発現頻度が少ない機序を説明可能である。しかしリスペリドンは、内因性のドーパミンより強く結合し、1日1回投与でも24時間以上D<sub>2</sub>受容体の阻害が持続する抗精神病薬であり、彼らの理論に当てはまらない。同様に、第2世代抗精神病薬のブロナンセリンやオランザピンは遅いk<sub>off</sub>を示す。したがって「セロトニン-ドーパミン仮説」や「急速解離仮説」は、多くの第2世代抗精神病薬の作用機序を説明できるのは事実であるが、すべての第2世代抗精神病薬に共通した機序ではない点に留意する必要がある <ref name="ref2"><pubmed> 15289815 </pubmed></ref>。  


 第2世代抗精神病薬の中には5-HT<sub>2C</sub>、[[セロトニン#5-HT6.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5-HT<sub>6</sub>]]、[[セロトニン#5-HT7.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5-HT<sub>7</sub>]]受容体遮断作用や[[セロトニン#5-HT1.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5-HT<sub>1A</sub>]]受容体部分作動作用を有する薬剤がある。5-HT<sub>1A</sub>受容体は、縫線核では[[シナプス前]]の[[細胞体]]に自己受容体として存在し、5-HT ニューロンの発火率を抑制する。また辺縁系や[[大脳皮質]]ではシナプス後に存在し、発火率を抑制している。クロザピン、ペロスピロン、クエチアピン、ルラシドンおよびジプラシドンは、5-HT<sub>1A</sub>受容体部分作動作用を有しており、D<sub>2</sub>と5-HT<sub>2A</sub>受容体間の相互作用と5-HT<sub>1A</sub>受容体の機能的活性化を介して、[[前頭葉]]皮質のドーパミン遊離を促進することで、陰性症状や認知機能障害、不安・抑うつ症状に対する効果が期待できる可能性がある。  
 第2世代抗精神病薬の中には5-HT<sub>2C</sub>、[[セロトニン#5-HT6.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5-HT<sub>6</sub>]]、[[セロトニン#5-HT7.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5-HT<sub>7</sub>]]受容体遮断作用や[[セロトニン#5-HT1.E5.8F.97.E5.AE.B9.E4.BD.93|5-HT<sub>1A</sub>]]受容体部分作動作用を有する薬剤がある。5-HT<sub>1A</sub>受容体は、縫線核では[[シナプス前]]の[[細胞体]]に自己受容体として存在し、5-HT ニューロンの発火率を抑制する。また辺縁系や[[大脳皮質]]ではシナプス後に存在し、発火率を抑制している。クロザピン、ペロスピロン、クエチアピン、ルラシドンおよびジプラシドンは、5-HT<sub>1A</sub>受容体部分作動作用を有しており、D<sub>2</sub>と5-HT<sub>2A</sub>受容体間の相互作用と5-HT<sub>1A</sub>受容体の機能的活性化を介して、[[前頭葉]]皮質のドーパミン遊離を促進することで、陰性症状や認知機能障害、不安・抑うつ症状に対する効果が期待できる可能性がある。  
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=== 陽性症状と陰性症状  ===
=== 陽性症状と陰性症状  ===


 第2世代抗精神病薬と第1世代抗精神病薬の有効性を比較した150本の無作為化二重盲検比較試験のメタ解析 <ref name="ref3"><pubmed> 19058842 </pubmed></ref>では、4種類の第2世代抗精神病薬 (アミスルピリド(amisulpiride)、クロザピン、オランザピン、リスペリドン) が、[[陽性症状]]に対して第1世代抗精神病薬よりも有意に高いeffect size (-0.13〜-0.36)を示したが、他の第2世代抗精神病薬 (アリピプラゾール、クエチアピン、セルチンドール(sertindole)、ジプラシドン、ゾテピン)は、第1世代抗精神病薬と有意差がみられなかった。[[陰性症状]]に対しても、上記の4種類の第2世代抗精神病薬が、第1世代抗精神病薬よりも有意に高いeffect size (-0.13〜-0.32)を示したが、他の第2世代抗精神病薬は、第1世代抗精神病薬と有意差を認めなかった。ただし、一次性の陰性症状に対する有効性は、低用量のアミスルピリドを除いて明らかではなく、第2世代抗精神病薬の一部は、抑うつ症状に対する改善効果や低い錐体外路症状発現率を介して、二次性の陰性症状に効果を発揮している可能性がある<ref name="ref1" />。  
 第2世代抗精神病薬と第1世代抗精神病薬の有効性を比較した150本の無作為化二重盲検比較試験のメタ解析 <ref name="ref3"><pubmed> 19058842 </pubmed></ref>では、4種類の第2世代抗精神病薬 (アミスルピリド(amisulpiride)、クロザピン、オランザピン、リスペリドン) が、[[陽性症状]]に対して第1世代抗精神病薬よりも有意に高いeffect size (-0.13〜-0.36)を示したが、他の第2世代抗精神病薬 (アリピプラゾール、クエチアピン、セルチンドール(sertindole)、ジプラシドン、ゾテピン)は、第1世代抗精神病薬と有意差がみられなかった。[[陰性症状]]に対しても、上記の4種類の第2世代抗精神病薬が、第1世代抗精神病薬よりも有意に高いeffect size (-0.13〜-0.32)を示したが、他の第2世代抗精神病薬は、第1世代抗精神病薬と有意差を認めなかった。ただし、一次性の陰性症状に対する有効性は、低用量のアミスルピリドを除いて明らかではなく、第2世代抗精神病薬の一部は、抑うつ症状に対する改善効果や低い錐体外路症状発現率を介して、二次性の陰性症状に効果を発揮している可能性がある<ref name="ref1" />。  


 抗精神病薬の短期間の有効性 (efficacy)を検証する臨床試験は、厳密に統制された条件下で実施するため、その結果が日常臨床にすぐに還元できるとは限らない。そこで、対象患者や併用薬などの制限を緩和し、実際の臨床現場の実情を反映した総合的な治療効果(有用性:effectiveness)を示す評価指標を用いたより長期のアウトカム(effectiveness)試験が、デザインされ実施されてきた。その代表的な試験は、米国政府主導で実施された[[w:Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness|Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness]] (CATIE)である <ref><pubmed> 16172203 </pubmed></ref>。CATIEは1,493名の慢性期統合失調症患者を対象とした3相から成る18か月間の多施設二重盲検比較試験で、主要評価項目は「あらゆる理由による治療中断」である。第I相では、第2世代抗精神病薬4剤 (オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン)と第1世代抗精神病薬のペルフェナジンが比較され、オランザピンが最も低い治療中断率(64%)を示したが、その他の第2世代抗精神病薬は陽性症状や陰性症状に対してペルフェナジンと有意な違いを示さなかった。  
 抗精神病薬の短期間の有効性 (efficacy)を検証する臨床試験は、厳密に統制された条件下で実施するため、その結果が日常臨床にすぐに還元できるとは限らない。そこで、対象患者や併用薬などの制限を緩和し、実際の臨床現場の実情を反映した総合的な治療効果(有用性:effectiveness)を示す評価指標を用いたより長期のアウトカム(effectiveness)試験が、デザインされ実施されてきた。その代表的な試験は、米国政府主導で実施された[[w:Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness|Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness]] (CATIE)である <ref><pubmed> 16172203 </pubmed></ref>。CATIEは1,493名の慢性期統合失調症患者を対象とした3相から成る18か月間の多施設二重盲検比較試験で、主要評価項目は「あらゆる理由による治療中断」である。第I相では、第2世代抗精神病薬4剤 (オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン)と第1世代抗精神病薬のペルフェナジンが比較され、オランザピンが最も低い治療中断率(64%)を示したが、その他の第2世代抗精神病薬は陽性症状や陰性症状に対してペルフェナジンと有意な違いを示さなかった。  
181行目: 179行目:
=== 再発予防効果  ===
=== 再発予防効果  ===


 Leuchtら <ref name="ref3" />は、第1世代抗精神病薬と第2世代抗精神病薬を比較した14本の長期投与試験についてメタ解析を実施し再発率を検討した。その結果、オランザピン、リスペリドンおよびセルチンドールは、第1世代抗精神病薬よりも有意に再発予防効果が優れていた。この理由として、有効性が高いためかadherenceが向上したためか、あるいはその両者によるかは不明である。
 Leuchtら <ref name="ref3" />は、第1世代抗精神病薬と第2世代抗精神病薬を比較した14本の長期投与試験についてメタ解析を実施し再発率を検討した。その結果、オランザピン、リスペリドンおよびセルチンドールは、第1世代抗精神病薬よりも有意に再発予防効果が優れていた。この理由として、有効性が高いためかadherenceが向上したためか、あるいはその両者によるかは不明である。


== 副作用  ==
== 副作用  ==

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